N4BP1 通过阻断 Act1 mRNA 的翻译，发挥作为 IL-17 信号通路强效负调控因子的作用

时间：2026年1月10日

来源：Inflammation Research

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N4BP1抑制IL-17信号通路的翻译调控机制及其在炎症中的作用。通过基因敲除和蛋白分析，发现N4BP1缺失导致促炎介质CXCL1/CCL20/MMP9表达升高，MAPK磷酸化增强，主要归因于Act1蛋白水平上升，其机制与N4BP1对Act1 mRNA翻译的负调控有关。

摘要

背景

白细胞介素17（IL-17）是一种主要的致病性细胞因子，阻断其功能的抗体已被临床批准用于治疗银屑病。尽管Act1（TRAF3IP2）是IL-17信号传导中的关键多功能适配器蛋白，但其调控机制仍不甚明了。本研究探讨了内切核糖核酸酶N4BP1在调节IL-17信号通路中的作用。

方法

在体内和体外实验模型中敲除了N4BP1，以检测IL-17信号通路的变化。此外，通过检测关键蛋白的稳定性、降解速率、转录速率和翻译速率，进一步研究了N4BP1发挥调控作用的具体机制。

结果

N4BP1缺失显著增强了IL-17诱导的促炎介质的表达，包括CXCL1、CCL20和MMP9。出乎意料的是，N4BP1敲除对CXCL1、CCL20和MMP9的mRNA稳定性影响不大。进一步的研究发现，N4BP1缺失细胞表现出MAPK（尤其是p38）的过度磷酸化。通过药物抑制p38可显著降低N4BP1缺失细胞中的CXCL1、CCL20和MMP9水平。这种MAPK的过度激活归因于N4BP1缺失细胞中Act1蛋白水平的升高。在N4BP1缺失细胞中用shRNA沉默Act1后，CXCL1、CCL20和MMP9的上调现象显著减弱。N4BP1缺失细胞中Act1蛋白水平的升高并非由于Act1 mRNA稳定性增强，而是多核糖体分析显示N4BP1缺失细胞中具有翻译活性的多核糖体中Act1 mRNA富集。在体内，如IMQ（诱导的皮肤炎症）或衰老等病理刺激下，N4BP1缺失小鼠表现出Act1蛋白水平升高、MAPK磷酸化增强以及IL-17下游基因（包括CXCL1、CCL20和MMP9）表达增加。药物抑制Act1可改善IMQ引起的皮肤损伤，在N4BP1敲除小鼠中治疗效果更为显著。