阿尔菲娅·法萨拉杜丁（Alfiya Fasaludeen）、拉姆谢卡尔·N·梅农（Ramshekhar N. Menon）、曼娜·乔斯（Manna Jose）、阿达尔什·阿尼尔·库马尔（Adarsh Anil Kumar）、K.Y. 马尼莎（K.Y. Manisha）、阿沙拉塔·拉达克里希南（Ashalatha Radhakrishnan）、索米娅·桑达拉姆（Soumya Sundaram）
R.Madhavan Nayar综合癫痫护理中心（RMNC），斯里奇特拉蒂鲁纳尔医学科学与技术学院（Sree Chitra Tirunal Institute for Medical Sciences and Technology）神经科
摘要 背景 周期蛋白依赖性激酶样5（CDKL5）缺乏症（CDD）是一种极为罕见的X连锁遗传疾病，会导致早期发作性癫痫性脑病（EOEE）和严重的发育缺陷。关于该疾病的电临床特征、预后、性别差异以及神经影像学研究非常有限，尤其是来自印度的相关研究。本研究旨在描述CDD患者的电临床综合征、发育情况、放射学发现及预后，并比较男性和女性患者之间的这些差异。
方法 这是一项基于医院的观察性研究，研究对象是从一个前瞻性维护的发育性和癫痫性脑病儿童登记系统中筛选出的CDD患者。收集了患者的人口统计学数据、发作类型、癫痫综合征、抗癫痫药物使用情况、脑电图（EEG）结果、发育评估、遗传特征、脑磁共振成像（MRI）结果及预后信息。
结果 共有12名患者被诊断为CDKL5基因突变导致疾病，其中9名为致病性突变，3名为可能致病性突变，其中7名为女性。患者首次发作的平均年龄为5.95±5.56个月，男性患者的平均年龄高于女性（8.6±7.23个月 vs 3.19±2.47个月）。最常见的发作类型是强直发作（6例，50%），其次是癫痫性痉挛（ES，4例，33.3%）。Lennox-Gastaut综合征和West综合征是最常见的癫痫综合征。患者一生中平均发作次数为2.9次，平均使用的抗癫痫药物种类为6种。MRI显示7名患者存在脑容积减少，6名患者有白质病变。四分之三的患者表现出严重的发育缺陷、类似Rett综合征的表型以及皮质视觉障碍，三分之二的患者发育里程碑出现倒退。重复性运动行为（p=0.0455）和发育倒退（p=0.0101）在女性患者中更为常见。
结论 无论患者性别、突变类型或治疗方法如何，CDKL5缺乏症都会导致难治性癫痫和严重的发育缺陷。
引言 周期蛋白依赖性激酶样5（CDKL5）缺乏症（CDD），也称为发育性和癫痫性脑病2型（DEE2，OMIM 300672），是一种极为罕见的X连锁遗传疾病，其特征为早期发作性癫痫性脑病（EOEE）和严重的发育障碍。CDD被认为是导致EOEE的主要原因之一，占所有出现早期难治性发作和癫痫性痉挛的女孩的28%。
1, 2, 3 该疾病的典型表现为5个月以内发病的发作，且常对药物治疗具有抗性，同时伴有严重的发育缺陷。
4 发作演变过程分为三个阶段：首先是一般性强直-阵挛发作（第1阶段），随后发展为癫痫性痉挛（第2阶段），最终演变为强直和肌阵挛发作（第3阶段）。
4, 5 此外，CDD患者中还观察到一种独特的发作类型——高运动-强直-痉挛序列（HTSS）。
6, 7 除了发作外，CDD还伴有智力发育严重受损、类似Rett综合征的特征（刻板的手部动作、手部失用症和头部生长迟缓）、运动控制能力差、语言缺失、运动障碍（舞蹈病和肌张力障碍）、呼吸障碍（中枢性呼吸暂停）、胃肠道紊乱、自主神经功能障碍、皮质视觉障碍（CVI）、睡眠问题以及面部畸形。
4, 8, 9, 10, 11, 12, 13 CDKL5基因编码一种对神经元成熟和突触形成至关重要的丝氨酸/苏氨酸激酶。最新研究表明，CDD中的严重发育障碍不仅源于癫痫本身，还与CDKL5功能障碍所导致的直接神经发育影响有关。
1, 7, 8 目前最大的相关研究来自国际CDKL5缺乏症数据库12, 14 ，以及两个CDKL5卓越研究中心（分别包含127名和177名患者），8, 15 这些研究提高了我们对这种罕见疾病类型的理解。除了这些研究外，仅有少数原创文章报道了至少10例病例，而印度尚未发表过专注于癫痫和发育表型的大规模研究。3, 7, 9, 16 基于西方人群的研究结果可能无法准确反映CDD的自然病程、电临床综合征的演变过程、治疗方法及预后。进一步了解CDD的疾病进程及其长期结局对于开发新的治疗手段至关重要。此外，关于男性和女性患者之间的表型差异的研究也非常有限。4, 12, 14, 16 同时，我们对这种疾病的放射学特征了解不足。5, 9, 16 因此，本研究的目标是：（1）描述CDD患者的电临床综合征、发育情况及其遗传特征；（2）评估男性和女性患者在发育结局和癫痫表型方面的差异；（3）描述CDD的神经影像学发现。
方法部分 这项基于医院的观察性研究在印度南部的一家四级癫痫转诊中心进行，研究对象是从2017年至2023年间在该中心被诊断为CDD的18岁以下患者。CDD的诊断依据是通过基因检测发现CDKL5 基因存在致病性或可能致病性突变。
遗传检测 在获得家长同意后，从患者的外周血样本中提取基因组DNA。检测内容包括遗传诊断时的年龄、使用的遗传检测方法（下一代测序技术或比较基因组杂交阵列CGH array）、突变类型（错义突变、无义突变、插入/缺失突变、拷贝数变异及剪接位点变化）、蛋白质变化、人类基因组变异数据库分类、基因型（杂合子或半合子）、等位基因频率（gnomAD、1000G数据库及印度数据库数据），以及计算预测结果（如SIFT算法用于区分不耐受突变和耐受突变）。
统计分析 采用描述性统计方法（均值、中位数和频率统计）。为了比较男性和女性患者的临床特征、癫痫表型和EEG结果，使用了Mann-Whitney U检验和Fisher精确检验。P值小于0.05被认为具有统计学意义。研究批准： 本研究已获得我们机构伦理委员会的批准（SCT/IEC/1473 / 2019年12月）
结果 儿童期癫痫登记系统共纳入593名患者。其中35名儿童的临床表现为DEE/EOEE，CDD被怀疑或作为鉴别诊断提及，这些儿童的门诊记录或出院小结中记载了相关症状。其中12名患者携带致病性或可能致病性的CDKL5突变，被纳入分析。被排除在外的患者中，17名有其他诊断结果，5名患者的CES检测结果为阴性，1名患者仅接受了CGH array检测。讨论 本研究是印度最大的单中心CDD患者队列研究。CDD极为罕见，发病率估计为每40,000至60,000例活产婴儿中有1例。22, 23 强直发作和癫痫性痉挛是患者发病初期及整个病程中最常见的发作类型。大多数患者经历多种类型的发作，并且尽管接受了多种抗癫痫治疗仍难以控制。四分之三的患者表现出严重的发育缺陷、类似Rett综合征的表型以及皮质视觉障碍。EEG结果显示……
结论 CDD的特点是难治性癫痫和严重的发育障碍，这些核心特征在男性和女性患者中均存在，且不受遗传突变类型或治疗方法的影响。我们的研究强调了早期遗传评估（尤其是基于下一代测序技术的评估）在诊断EOEE或DEE患者中的关键作用。作者贡献声明 阿尔菲娅·法萨拉杜丁（Alfiya Fasaludeen）： 负责初稿撰写、数据分析与整理。拉姆谢卡尔·N·梅农（Ramshekhar N. Menon）： 负责审稿与编辑、项目监督、方法设计、资金筹措及概念构思。曼娜·乔斯（Manna Jose）： 参与方法设计、数据整理。阿达尔什·阿尼尔·库马尔（Adarsh Anil Kumar）： 参与数据分析与整理。K.Y. 马尼莎（K.Y. Manisha）： 负责审稿与编辑。阿沙拉塔·拉达克里希南（Ashalatha Radhakrishnan）： 负责审稿与编辑。索米娅·桑达拉姆（Soumya Sundaram）： 负责部分内容的撰写与编辑。
利益冲突声明 作者声明：他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
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