1 引言
癌症是全球重大健康挑战，免疫治疗虽取得突破，但其疗效常受肿瘤微环境（TME）免疫抑制限制。代谢重编程在塑造TME和调节抗肿瘤免疫应答中起关键作用，靶向肿瘤和免疫细胞代谢已成为增强癌症免疫治疗的有效策略。传统中药（TCM）因其多靶点活性和低毒性，在调节代谢通路和免疫反应方面展现出独特潜力，例如姜黄素可同时调控肿瘤代谢和免疫应答。本综述聚焦天然产物通过代谢调节重塑TME，从而增强免疫治疗敏感性的最新进展。
2 肿瘤免疫微环境的代谢重编程
葡萄糖、脂质和氨基酸代谢是细胞功能的核心能量和生物合成途径，在TME中高度互联且动态调控。肿瘤与免疫细胞之间存在代谢竞争和相互调节，形成深刻影响肿瘤进展和免疫应答的代谢景观。
2.1 癌症中的Warburg效应与糖酵解
肿瘤细胞表现出有氧糖酵解增强（Warburg效应），以支持快速增殖和免疫逃逸。关键限速酶如己糖激酶（HK2）、磷酸果糖激酶（PFKP）和丙酮酸激酶M2（PKM2）表达上调，直接决定糖酵解速度与方向。乳酸脱氢酶（LDH）促进乳酸积累，导致TME酸化和免疫抑制。葡萄糖转运蛋白GLUT1过表达与多种实体瘤不良预后相关。单羧酸转运蛋白（MCT1/MCT4）调节乳酸跨膜运输，维持酸性TME，促进癌细胞侵袭。
2.2 癌症中氨基酸代谢重编程
氨基酸不仅为蛋白质合成提供原料，还参与能量产生、氧化还原平衡及mTORC1、MYC等信号通路调控。肿瘤细胞对特定氨基酸（如谷氨酰胺、丝氨酸）呈现“成瘾性”。天冬酰胺酶（ASNase）在儿科急性淋巴细胞白血病（ALL）中显著提高治愈率。谷氨酰胺转运蛋白ASCT2（SLC1A5）高表达与多种肿瘤不良预后相关。丝氨酸-甘氨酸-一碳（SGOC）代谢通路对肿瘤发生至关重要，饮食限制丝氨酸和甘氨酸可显著抑制小鼠模型中肿瘤增殖。精氨酸、甲硫氨酸等代谢异常也广泛参与肿瘤代谢重编程。
2.3 癌症中脂质代谢重编程
脂质代谢重编程为肿瘤增殖提供膜结构成分、能量及信号分子。脂肪酸合成酶（FASN）在结直肠癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤中上调。缺氧TME诱导HIF-1α促进脂质相关基因（如FASN、SREBP1）转录，增强脂质合成。脂肪酸氧化（FAO）关键酶肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）促进能量产生，其抑制可增敏化疗或免疫治疗。脂质转运蛋白CD36通过增强脂肪酸摄取和激活FAO促进癌细胞迁移。磷脂代谢酶磷脂酶A2（PLA2）参与TME形成，促进免疫逃逸和血管生成。胆固醇作为激素前体和脂筏组分，通过激活Hedgehog通路和mTORC1信号影响癌症发展。
2.4 代谢对TME中免疫细胞的影响
TME中营养缺乏、乳酸积累、脂质沉积和缺氧严重损害免疫细胞功能。肿瘤细胞通过竞争葡萄糖抑制CD8+T细胞功能。乳酸通过MCT1摄取促进Treg细胞PD-1表达，增强免疫抑制活性，并诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2表型极化，抑制NK细胞功能。脂质积累通过CD36介导氧化脂质摄取，导致CD8+T细胞功能障碍和脂质过氧化。氨基酸剥夺（如谷氨酰胺、色氨酸）损害效应T细胞增殖和功能，色氨酸代谢产物犬尿氨酸激活AHR促进Treg分化，精氨酸消耗降低mTORC1活性和免疫监视。
2.5 TME中整合免疫代谢靶点与技术进展
单细胞测序和空间代谢组学（如MALDI-MSI）技术能够解析TME代谢异质性，揭示营养匮乏和免疫抑制代谢物（如乳酸、犬尿氨酸）梯度与免疫细胞功能空间关联。整合多组学数据可系统性重建肿瘤-免疫相互作用，阐明代谢重塑如何介导对化疗、靶向治疗及免疫治疗的耐药性。
3 靶向肿瘤代谢的天然产物
天然产物以其多靶点调控特性、低毒性及调节TME能力成为有前景的候选药物。
3.1 糖酵调调节
姜黄素下调HK2诱导结直肠癌细胞凋亡。EGCG破坏HK2与线粒体结合。芹菜素通过抑制HIF-1α下调GLUT1。白藜芦醇抑制mTOR下调PKM2。紫草素和拉帕醇选择性抑制PKM2。棉酚和草酸盐抑制LDHA。齐墩果酸下调HIF-1α、HK2和PFK1抑制胃癌细胞糖酵解。
3.2 脂质代谢调节
木犀草素和白藜芦醇抑制FASN。姜黄素和小檗碱抑制ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）活性。柚皮素调节胆固醇代谢减少泡沫细胞形成。
3.3 氨基酸代谢调节
黄芩汤（HQT）通过维持氨基酸稳态和调节PI3K/AKT/mTOR通路延缓结肠炎相关癌症（CAC）。乌梅丸（WMW）通过调节氨基酸代谢抑制髓源性抑制细胞。苦丁茶水提物破坏氨基酸代谢诱导乳腺癌细胞线粒体氧化。甘草根提取物和加减四君子汤调节谷氨酰胺、丝氨酸和甘氨酸相关代谢影响癌细胞增殖。
3.4 靶向线粒体功能与氧化应激
大黄酸-DCA积累于线粒体，通过PDK-PDH轴抑制糖酵解并破坏呼吸链诱导氧化应激。Frondoside A下调Bcl-2和survivin增加ROS产生。人参皂苷Compound K激活ROS介导的线粒体凋亡。白藜芦醇增强氧化磷酸化，通过钙信号和CamKKB/AMPK通路增强丙酮酸脱氢酶（PDH）活性，促进葡萄糖氧化。
4 天然产物在癌症免疫治疗中：代谢重编程、免疫激活与先进递送策略
4.1 天然产物通过免疫细胞代谢重编程重塑肿瘤微环境
低剂量白藜芦醇（20 µM）下调GLUT1，减少葡萄糖摄取和糖酵解，增强谷氨酰胺代谢，使T细胞能量代谢向OXPHOS转变，增强IFN-γ分泌和效应功能。肠道菌群代谢多酚产物（如3,4-DHPAA）可逆转血红素对巨噬细胞的免疫抑制，恢复糖酵解活性和肿瘤细胞杀伤能力。薯蓣皂苷通过mTORC2/PPAR-γ通路促进巨噬细胞FAO。姜黄素调节THP-1巨噬细胞脂质代谢基因（CD36/FAT、FABP-4）导致脂质积累。
4.2 天然产物增强抗肿瘤免疫治疗
辣椒素、人参皂苷Rg3、白藜芦醇等可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放DAMPs（如CRT、HMGB1），增强树突状细胞抗原呈递和CD8+T细胞应答。黄芩苷、水飞蓟宾、人参二醇等下调PD-1/PD-L1表达，通过调节JAK-STAT、NF-κB等通路重塑免疫抑制微环境。穿心莲内酯通过抑制COX-2/PGE2增强抗PD-1疗效。薯蓣皂苷通过调节肠道菌群促进T细胞浸润增强抗PD-1活性。葛根素通过抑制ROS减少癌症相关成纤维细胞（CAF）屏障，增加T细胞浸润增强抗PD-L1疗效。
4.3 天然产物先进递送系统
纳米药物递送系统（NDDS）如脂质纳米粒、纳米脂质体、聚合物胶束等可改善天然产物（如姜黄素）溶解性、稳定性和靶向性。pH响应型纳米颗粒共递送抗PD-1抗体和姜黄素，实现特异性T细胞结合和肿瘤选择性释放，协同增强抗肿瘤 efficacy。脂质体共封装多西他赛和白藜芦醇可同时诱导凋亡和调节TME。
5 结论与未来展望
天然代谢调节剂通过多靶点调控代谢通路和恢复抗肿瘤免疫力，成为癌症免疫治疗有前景的辅助策略。然而，其临床转化仍面临剂量优化、安全性评价和患者选择等挑战。未来需精准靶向特定代谢通路，结合免疫治疗进展，通过药理学、免疫学和代谢研究跨学科合作，加速传统中药中免疫增敏剂的发现。克服转化障碍并在严谨临床环境中验证天然产物，是实现其临床应用的关键步骤。
