肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其高度异质性和对传统疗法的有限应答一直是临床面临的严峻挑战。肿瘤微环境（TME）中各种细胞间的动态相互作用深刻影响肺癌的进展，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为关键调节者，可通过M2样极化促进免疫抑制、血管生成和转移。然而，驱动TAM功能多样性的分子机制尚未完全阐明。Rab37作为Rab GTPase家族成员，已知参与囊泡运输和蛋白质分泌，但其在肺癌TME中调控巨噬细胞表型的具体作用仍不明确。
台湾成功大学的研究团队在《Oncogenesis》发表的研究中，通过整合单细胞转录组学、分子生物学和临床样本分析，系统揭示了Rab37通过调控骨桥蛋白（OPN）分泌重塑肺癌免疫微环境的新机制。研究发现Rab37缺失可改变TAM组成，富集促炎性Thbs1+巨噬细胞，而野生型模型中免疫抑制性Spp1+TAM显著增多。机制上，Rab37介导OPN的囊泡运输与分泌，激活JAK2-STAT3通路，形成STAT3-SPP1自分泌正反馈环路，维持M2样极化状态。此外，巨噬细胞分泌的OPN通过旁分泌作用促进肺癌细胞增殖、迁移和侵袭。多变量分析证实CD163+/Rab37+/OPN+TAM浸润是肺癌复发和生存期的独立预后因素。该研究不仅阐明了Rab37-OPN轴在肺癌免疫逃逸中的核心作用，更为联合靶向囊泡运输与免疫检查点的治疗策略提供了理论依据。
关键技术方法包括：①单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析Rab37野生型与敲除小鼠肺癌模型中CD45+免疫细胞转录组；②免疫共沉淀和囊泡分离技术验证Rab37与OPN的囊泡共定位；③条件培养基（CM）转移实验评估巨噬细胞-肿瘤细胞旁分泌作用；④多重免疫荧光染色（IF-IHC）检测36例肺癌患者组织中CD163/Rab37/OPN共表达；⑤统计学分析采用Cox回归模型评估临床预后相关性。
Rab37塑造肺癌免疫微环境并驱动抗炎性巨噬细胞极化
通过单细胞转录组分析发现，Rab37野生型肺癌微环境中富集具有免疫抑制特征的Spp1+TAM，高表达Trem2、Ctsb等标志物；而Rab37敲除后TAM向促炎性Thbs1+表型转化。CellChat细胞通讯分析显示Rab37野生型巨噬细胞通过SPP1信号轴与T细胞、NK细胞等广泛互作。
SPP1+巨噬细胞富集与肺癌预后不良相关
巨噬细胞亚群分析鉴定出SPP1+、THBS1+和稳态肺泡巨噬细胞三个亚群。Rab37野生型肿瘤中SPP1+TAM比例显著高于敲除模型。临床样本验证显示CD163+/Rab37+/OPN+TAM高浸润与患者复发风险增加和生存期缩短显著相关，且为独立预后因素。通路富集分析表明SPP1+TAM与JAK-STAT信号通路密切关联。
Rab37以GTP依赖方式介导OPN分泌驱动M2巨噬细胞极化
机制研究表明，Rab37通过调控囊泡运输促进OPN分泌。在肺癌细胞条件培养基（LCM）刺激下，Rab37野生型巨噬细胞OPN分泌量随时间递增，而敲除细胞分泌受阻。IL-6诱导实验发现巨噬细胞表型存在从THBS1+向SPP1+的时序性转换。CM转移实验证实Rab37依赖的OPN分泌激活STAT3磷酸化，并通过正反馈环路上调SPP1表达，诱导FIZZ1等M2标志物表达。
Rab37介导的巨噬细胞OPN分泌促进肺癌进展
功能实验表明，Rab37野生型巨噬细胞条件培养基显著增强肺癌细胞H460和H1299的增殖、迁移和侵袭能力，该效应可被OPN中和抗体抑制，并通过外源OPN补充恢复。
研究结论强调Rab37通过调控OPN分泌建立SPP1+TAM富集的免疫抑制微环境，其分子机制涉及OPN-STAT3正反馈环路和旁分泌促瘤作用。CD163+/Rab37+/OPN+TAM作为新型预后生物标志物，为肺癌免疫治疗提供潜在靶点。针对Rab37-OPN轴的干预策略可能逆转免疫耐受微环境，增强现有免疫检查点抑制剂疗效。
