引言
慢性鼻-鼻窦炎（Chronic Rhinosinusitis, CRS）是一种持续超过12周的鼻及鼻窦黏膜炎症性疾病，影响约5-12%的普通人群。根据是否存在鼻息肉，CRS主要分为慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）和不伴鼻息肉（CRSsNP）两种表型。CRSwNP作为一种常见的炎症性疾病，可导致显著的发病率和生活质量下降。尽管对其发病机制的理解有所进展，但寻找用于诊断、预后判断和治疗反应评估的可靠生物标志物仍是一个关键问题。
骨膜蛋白（Periostin）最初被发现与骨形成和伤口愈合有关，后续研究证实其在多种炎症性疾病中扮演关键角色，包括哮喘和过敏性鼻炎。骨膜蛋白水平升高与辅助性T细胞2（T helper 2, Th2）炎症相关，提示其作为过敏性和嗜酸性粒细胞相关疾病生物标志物的潜力。在CRSwNP中，骨膜蛋白被证明可以促进嗜酸性粒细胞炎症和组织重塑。骨膜蛋白属于Fasciclin家族，是一种细胞外基质蛋白，主要由肺成纤维细胞和气道上皮细胞产生。其表达主要受Th2细胞因子白细胞介素-4（IL-4）和IL-13的诱导，这两种细胞因子在过敏性疾病炎症区域大量释放，促进气道组织重塑和慢性炎症。
方法与研究特征
本研究遵循系统综述和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，对截至2024年10月的多个数据库进行了系统性文献检索。最终纳入20项研究进行系统综述，其中15项研究的数据用于荟萃分析，共涉及2869名患者，其中1101名作为对照组。
纳入的研究包括3项随机对照试验（RCT）和17项病例对照研究。样本类型多样，包括血清、鼻窦黏膜/鼻息肉组织、鼻腔分泌物和诱导痰。骨膜蛋白的测量方法也各不相同，血清多采用酶联免疫吸附试验（ELISA）或电化学发光免疫分析法（Elecsys periostin assay），组织样本则采用免疫组织化学（IHC）、实时聚合酶链反应（RT-PCR）、免疫荧光或ELISA等方法。
研究结果：骨膜蛋白的临床意义
• 定性数据 ：多项研究结果表明，骨膜蛋白水平较高的CRSwNP患者往往疾病表现更严重，如鼻息肉分级更高、鼻窦CT（Lund-Mackay）评分更高、症状更重。组织骨膜蛋白水平升高与组织中嗜酸性粒细胞计数增高相关，使其成为嗜酸性粒细胞炎症的间接标志物。在2型炎症内型中，骨膜蛋白水平最高。鼻腔分泌物和诱导痰中的骨膜蛋白水平升高也提示局部和系统性2型炎症活动。此外，研究发现手术治疗或生物制剂（如杜匹鲁单抗，Dupilumab）治疗后，骨膜蛋白水平可能下降，反映了炎症的减轻。
• 定量数据（荟萃分析） :
• 血清骨膜蛋白 ：CRSwNP患者的血清骨膜蛋白水平显著高于健康对照组（平均差MD 27.76, 95% CI 14.35-37.17）。同时，CRSwNP患者的血清骨膜蛋白水平也显著高于CRSsNP患者（MD 19.04, 95% CI 4.15-33.94）。合并哮喘的CRSwNP患者血清骨膜蛋白水平显著高于不伴哮喘的CRSwNP患者（MD 20.83, 95% CI 13.17-28.49）。然而，CRSsNP患者与健康对照组之间的血清骨膜蛋白水平无显著差异。
• 组织骨膜蛋白 ：CRSwNP患者的鼻窦组织骨膜蛋白水平显著高于健康对照组（标准化均数差SMD 2.88, 95%CI 0.89-4.86）。CRSsNP患者的组织骨膜蛋白水平也高于对照组（SMD 1.70, 95% CI 0.16-3.24），但异质性较高。CRSwNP与CRSsNP之间的组织骨膜蛋白水平无显著差异（SMD 1.33, 95% CI -0.47-3.12）。
• 治疗反应 ：关于生物制剂对骨膜蛋白水平影响的分析结果不一致。杜匹鲁单抗治疗52周后，患者血清骨膜蛋白水平显著降低。然而，奥马珠单抗（Omalizumab）和美泊利珠单抗（Mepolizumab）治疗8周后，血清骨膜蛋白水平未观察到显著变化。
讨论
本荟萃分析证实，骨膜蛋白在CRSwNP，特别是伴有哮喘和2型炎症内型的患者中显著升高，是其疾病负担的有力指标。骨膜蛋白作为细胞外基质蛋白，在IL-4和IL-13等Th2细胞因子刺激下表达上调，进而参与嗜酸性粒细胞募集、活化和组织重塑，形成炎症放大环路。
与嗜酸性粒细胞阳离子蛋白或总免疫球蛋白E（IgE）等传统标志物相比，骨膜蛋白在血清和鼻腔分泌物中稳定性更好，检测更一致，可能更适合常规临床应用。然而，骨膜蛋白在区分CRSwNP和CRSsNP方面的特异性有限，因为两者都可能存在组织重塑相关的骨膜蛋白升高。
骨膜蛋白作为治疗反应监测标志物的价值尚不确定，可能因药物种类、治疗时长和患者群体而异。本研究的主要局限性在于纳入研究之间存在异质性，特别是骨膜蛋白测量方法不统一。未来的研究应致力于标准化检测方法，确立有临床意义的截断值，并探索骨膜蛋白与其他生物标志物（如IL-5、IL-13、嗜酸性粒细胞计数）联合使用的价值，以更精准地指导CRSwNP的个体化治疗和管理。
结论
骨膜蛋白可作为评估CRSwNP患者2型炎症和疾病严重程度的有用生物标志物，尤其对血清骨膜蛋白的检测显示出良好的应用前景。它有潜力辅助识别疾病负担重的患者。然而，其在监测治疗反应（尤其是生物制剂疗效）中的作用仍需更多研究来明确。未来的研究方向应包括其与其他生物标志物的联合应用、与治疗结局的相关性以及临床截断值的确定。
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