综述：MASH治疗中的趋同代谢通路：以AMPK为中心的分析

本综述聚焦代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的代谢疗法新进展，提出以AMPK（AMP-activated protein kinase）为核心的趋同信号框架。文章系统剖析了吡格列酮、GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）、SGLT2抑制剂、Resmetirom及他汀类药物如何通过直接或间接方式激活AMPK，从而改善肝脏能量稳态、抑制脂肪生成、促进脂肪酸氧化并减轻炎症与纤维化。特别探讨了“表观遗传锁死”（epigenetic lock-in）现象，并基于AMPK-表观遗传轴提出了联合治疗与个性化治疗策略，为理解MASH复杂药理学提供了新视角。

1 引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其进展形式MASH（原名NASH）已成为全球肝病相关发病的主要原因，其发病与系统性代谢紊乱密切相关。近期Resmetirom的获批以及GLP-1受体激动剂的临床成功标志着MASH治疗进入了新时代，然而对于这些作用机制各异的药物是否存在趋同的分子通路，尚缺乏统一认识。本综述提出了一个以能量感受核心调控因子——AMPK（AMP-activated protein kinase）为中心的趋同信号框架，旨在系统阐述上述五大类代谢疗法如何通过不同上游信号触发，最终汇聚于AMPK通路，从而协同改善肝脏能量稳态，对抗MASH的病理进程。

2 吡格列酮：经典的PPARγ激动剂通过脂肪-肝脏内分泌轴激活肝AMPK

吡格列酮作为目前研究最为充分的MASH代谢治疗药物，其作用机制完美契合AMPK中心框架。它通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），促进脂肪组织分泌脂联素（adiponectin）。脂联素随血液循环至肝脏，与肝细胞表面的AdipoR1/R2受体结合，通过接头蛋白APPL1激活肝激酶B1（LKB1），进而磷酸化并激活AMPK。激活的AMPK进而抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC），减少肝脏脂肪新生（de novo lipogenesis, DNL），并促进线粒体脂肪酸氧化（FAO），最终改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。尽管临床证据充分，但其导致的体重增加、水肿等系统性副作用限制了其长期应用，这也凸显了新一代药物在平衡疗效与安全性方面的优势。

3 SGLT2抑制剂：系统性代谢效应带来间接肝脏获益

SGLT2（sodium-glucose cotransporter-2）抑制剂通过抑制肾脏葡萄糖重吸收，引发能量负平衡状态，模拟热量限制或禁食的生理效应。这种系统性代谢改善（包括血糖降低、胰岛素水平下降、体重减轻）间接改善了肝脏环境。其诱导的糖尿导致能量流失，可能提高肝细胞AMP/ATP比值，从而通过LKB1激活AMPK。此外，在MASH病理状态下，肝细胞SGLT2表达可能上调，使得药物可能产生直接抑制作用，减少病理性的O-GlcNAc修饰并重启自噬。临床研究证实SGLT2抑制剂可降低肝脏脂肪含量、改善肝脏酶学指标并延缓纤维化进展，尤其适用于合并2型糖尿病的MASH患者。

4 GLP-1受体激动剂：多重系统调控下的肝脏获益

GLP-1 RAs通过中枢抑制食欲、延缓胃排空、促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌等多重系统效应，实现显著的体重减轻和血糖控制，这是其改善MASH的主要机制。关于其是否存在直接肝脏作用目前存在争议。多数研究认为人肝细胞GLP-1受体（GLP-1R）表达极低甚至缺失，其肝脏益处主要源于系统性代谢改善的间接效应。然而，部分动物研究提示可能存在通过Ca²⁺/CaMKKβ通路直接激活肝细胞AMPK的途径，或通过作用于肝脏非实质细胞（如Kupffer细胞）产生旁分泌效应。III期临床试验（ESSENCE）显示，司美格鲁肽（semaglutide）可使62.9%的患者实现MASH缓解，并显著改善纤维化，奠定了其在合并肥胖或糖尿病的MASH患者治疗中的基石地位。

5 甲状腺激素受体-β激动剂（Resmetirom）：肝脏靶向的代谢激活

Resmetirom是一种肝脏靶向的甲状腺激素受体β（THR-β）选择性激动剂。它通过激活肝细胞内的THR-β，直接上调线粒体脂肪酸氧化和能量代谢相关基因的表达，同时下调脂肪生成和糖异生基因，从而强力“燃烧”肝脏脂肪，降低肝脏脂毒性。其作用类似于在肝脏局部诱导轻微的“甲亢”状态。III期MAESTRO-NASH试验证实，Resmetirom能显著实现MASH缓解和纤维化改善。其作用与AMPK的关联可能是间接的：通过加速耗能代谢过程，降低细胞能量电荷，从而可能激活AMPK。作为首个获批用于MASH的靶向药物，Resmetirom代表了肝脏定向代谢激活的治疗新策略。

6 他汀类药物：多效性代谢获益与应激信号调控

他汀类药物除降脂外，还通过抑制甲羟戊酸通路，减少异戊烯脂中间产物的生成，从而抑制小G蛋白RhoA及其下游效应物ROCK（Rho-associated protein kinase）的活性。RhoA/ROCK信号通路参与炎症和纤维化反应，其抑制有助于改善肝脏微环境。同时，他汀类药物可能引起肝细胞轻度内质网应激和能量应激，间接激活LKB1-AMPK通路。此外，他汀还能抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的活性和表达，后者在MASH纤维化中起关键作用。对于合并心血管风险的MASH患者，他汀的使用具有心血管和肝脏双重保护作用。

7 AMPK-表观遗传轴：代谢恢复的趋同下游效应

MASH治疗中的一个核心挑战是“治疗惰性”，即尽管代谢参数改善，纤维化仍持续或进展。这被认为与“表观遗传锁死”现象有关。本综述创新性地提出，上述代谢疗法通过激活AMPK，进而调控表观遗传修饰，是实现持久疗效的关键。AMPK作为代谢-表观遗传的转换器，通过三条路径重塑染色质状态：1）“使表观基因组饥饿”：通过抑制ACC消耗乙酰辅酶A（acetyl-CoA），减少组蛋白乙酰化修饰所需的底物；2）直接抑制“书写器”：磷酸化并抑制组蛋白乙酰转移酶p300/CBP的活性，破坏其与HIF-1α、NF-κB等促纤维化转录因子的复合物形成；3）激活“擦除器”：通过提升NAD⁺水平激活去乙酰化酶SIRT1，促进染色质压缩和基因沉默。这三条路径协同作用，逆转肝星状细胞（HSC）的激活状态，可能打破纤维化的“表观遗传记忆”。

8 结论

MASH的药物治疗正迈向以代谢调控为核心的新时代。以AMPK为枢纽的趋同机制框架，为理解不同作用机制药物的共同下游效应提供了新视角。未来，基于AMPK-表观遗传轴的联合治疗策略，旨在同时靶向系统代谢和肝脏局部病理，并逆转纤维化的表观遗传锁死，有望为实现MASH的长期缓解和纤维化逆转开辟新道路。