新型研究模型
近年来，技术和方法学的进步革新了转运蛋白研究。功能获得性SLC文库、CRISPR/Cas9基因编辑文库以及竞争性逆流（CCF）测定法等高通量方法，使得能够无偏倚地探索转运蛋白的功能及其与药物的相互作用。“器官芯片”和人多能干细胞衍生细胞等模型能更好地保留生物复杂性和毒理学相关性。此外，转运蛋白缺陷型体内模型（如条件性基因敲除小鼠、人源化啮齿类模型）以及斑马鱼模型，极大地推进了SLC转运蛋白在药物药代动力学和组织分布中作用的研究。代谢组学、转录组学和蛋白质组学等大规模组学技术，以及单细胞RNA测序和空间转录组学等先进表达分析技术，为在临床相关和患者特异性背景下理解药物转运和毒性机制提供了强大工具。
SLC转运蛋白与药物诱导的毒性
铂类药物
铂类药物（如顺铂、卡铂、奥沙利铂）广泛用于治疗多种实体瘤。它们的临床适应症和安全性谱差异很大。研究表明，某些SLC家族成员（如OCT2, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3）参与铂类药物在肾脏等组织的细胞积累，是引发毒性的关键因素。
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顺铂诱导的肾毒性
顺铂是肾毒性最强的铂类药物。肾近端小管细胞中高表达的阳离子转运蛋白OCT2（摄取）、MATE1和MATE2K（外排）共同作为一个功能单元，介导顺铂从血液进入肾小管细胞及其排入尿液的过程。顺铂诱导的肾毒性很大程度上可归因于其以OCT2依赖的方式在近端肾小管上皮细胞中积累。卡铂不被认为是OCT2的底物，而奥沙利铂虽是OCT2底物，但比顺铂更能被MATEs有效清除，这部分解释了它们肾毒性差异的原因。此外，阴离子转运蛋白OAT1和OAT3也能转运顺铂的毒性代谢物，参与肾毒性。铜转运蛋白CTR1（SLC31A1）也被认为与顺铂在肾脏的积累有关，但其保护作用不如OCT2缺失显著。
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顺铂诱导的耳毒性
顺铂引起的听力损失是另一种常见的、不可逆的副作用。涉及顺铂肾毒性的转运蛋白（OCT2, CTR1, MATE1）也在耳蜗感觉毛细胞中表达，并与其耳毒性起始有关。药理学遗传学研究提示，SLC22A2（编码OCT2）的单核苷酸多态性（SNP）rs316019与耳毒性保护相关。SLC31A1（编码CTR1）的SNP rs10981694也与严重耳毒性风险增加相关。单羧酸转运蛋白6（MCT6; SLC16A5）也曾被全基因组关联研究认为是风险因素，但后续研究未予证实。
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奥沙利铂诱导的神经毒性
奥沙利铂诱导的外周神经毒性（OIPN）发生率很高。有研究提示，奥沙利铂可能通过OCTN1（SLC22A4）和OCTN2（SLC22A5）在背根神经节（DRG）中积累。然而，OCTN1介导的转运未被后续研究证实，且Octn1缺陷小鼠未显示神经保护作用。相反，在DRG卫星胶质细胞中表达的OCT2（SLC22A2）缺陷，或在小鼠和大鼠中使用OCT2抑制剂（如达沙替尼、度洛西汀），可提供针对奥沙利铂和顺铂神经毒性的保护。CTR1在神经元中的表达也被认为可能增强奥沙利铂的损伤。
核苷类似物
核苷类似物（如阿扎胞苷、克拉屈滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤）通过干扰DNA合成等机制发挥细胞毒性作用。它们的转运主要与浓缩型核苷（CNT, SLC28家族）和平衡型核苷（ENT, SLC29家族）转运蛋白相互作用。此外，OCTN1被确定为阿糖胞苷、吉西他滨等的高亲和力转运蛋白。这类药物最常见和严重的毒性作用是骨髓抑制（中性粒细胞减少、血小板减少等）。有证据表明，CNT和ENT转运蛋白基因的SNP与6-巯基嘌呤的骨髓抑制效应差异相关。ENT1缺失与胰腺癌患者接受吉西他滨治疗生存较差相关。
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核苷类似物诱导的骨髓抑制
骨髓是造血场所。核苷类似物对骨髓的损伤自其初始应用时即已知。介导核苷摄取的ENTs和CNTs在骨髓和造血干细胞中高表达。支持SLC转运蛋白作用的证据包括：SLC29A1（编码ENT1）的rs747199基因型与粒细胞缺乏症和白细胞减少症风险相关；SLC28A2和SLC28A3的SNP也与中性粒细胞减少或白细胞减少加重相关。小鼠模型研究显示，骨髓微环境可下调Ent1功能，从而保护白血病细胞免受阿糖胞苷影响，这也暗示ENT1是药物疗效的介导因素。
蒽环类药物
蒽环类药物（如多柔比星、表柔比星、伊达比星）是一类广泛使用的化疗药物，其副作用包括心脏毒性、骨髓抑制、口腔黏膜炎、肝毒性等。其中，心脏毒性是最受关注的副作用。
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多柔比星诱导的心脏毒性
多柔比星诱导的心脏毒性是其最显著的副作用，具有暴露依赖性，且死亡率高。多柔比星是多种SLC转运蛋白的底物，包括OCT1、OCT2、OCT3、OCT6、OCTN1、OCTN2、OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3等。源自多柔比星心脏毒性患者的多能干细胞分化心肌细胞中，OCT3、OCT6和OCTN1表达上调。Oct3基因敲除或用其抑制剂尼洛替尼预处理，可在不改变多柔比星血浆药代动力学的情况下保护小鼠免于心脏毒性。OCTN1和OCTN2也被报道可转运多柔比星，其抑制剂（如高剂量二甲双胍）在动物模型中显示心脏保护作用。此外，SLC28A3（编码CNT3）的SNP rs7853758与多柔比星心脏毒性风险增加显著相关。Empagliflozin（SGLT2抑制剂）也被证明可在临床前模型和患者中减轻多柔比星心脏毒性。
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蒽环类药物诱导的肝毒性
多柔比星已知会引起某些患者肝毒性。多柔比星被确定为OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3等转运蛋白的底物。Oatp1a/1b亚型全缺陷小鼠显示多柔比星血浆浓度增加而肝脏暴露减少。多柔比星和柔红霉素也是OCT1的底物。Octn1和Octn2也被认为参与多柔比星在肝脏的转运及其肝毒性，二甲双胍抑制这些转运蛋白可减轻小鼠的肝毒性。
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蒽环类药物诱导的胃肠道毒性和黏膜炎
口腔黏膜炎是蒽环类治疗的常见不良反应。虽然SLC转运蛋白在胃肠道和唾液腺中有表达，但蒽环类药物诱导口腔黏膜炎与SLC转运蛋白之间的明确联系尚不清楚。
紫杉烷类药物
紫杉烷类（如紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛）通过稳定微管发挥作用，用于治疗多种癌症。其常见副作用包括外周神经毒性、骨髓抑制、胃肠道反应等。
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紫杉醇诱导的外周神经毒性
紫杉醇诱导的外周神经毒性（PIPN）是一种剂量限制性毒性，表现为感觉异常、疼痛等，在很大比例患者中发生，且常为慢性、不可逆。临床前研究强调了靶向OATP1B家族转运蛋白以减轻PIPN的前景。紫杉醇和多西他赛是OATP1B1和OATP1B3的已确认底物。Oatp1b2缺陷小鼠可免于PIPN，且DRG中紫杉醇浓度降低。药理学抑制Oatp1b2（如用尼洛替尼）可重现基因敲除的保护表型。甘草酸可抑制Oatp1a4和Oatp1b2对紫杉醇的摄取，并在体内保护小鼠免受神经毒性。
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紫杉烷诱导的骨髓抑制
紫杉烷类引起的骨髓抑制与SLC转运蛋白直接相关的证据最少。目前的假设主要涉及ABC转运蛋白在骨髓中的表达。然而，药物基因组学研究发现了SLC01B3（编码OATP1B3）的一个SNP（rs11045585，功能降低变体）与多西他赛诱导的骨髓抑制风险增加相关，这可能与清除率降低导致的全身暴露增加有关。
酪氨酸激酶抑制剂
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已彻底改变癌症治疗格局。然而，其使用常伴随严重不良事件，如心脏毒性、肝毒性、皮肤毒性等。许多TKI是SLC转运蛋白（如OCTs、OATPs）的底物和/或抑制剂，这些相互作用可能导致其毒性谱和个体间差异。
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TKI诱导的肝毒性
肝损伤是TKI治疗的常见副作用。OATP1B1的基因多态性与索拉非尼相关毒性风险改变相关。帕唑帕尼被证明是OATP1B1和OCT1的底物，其进入肝细胞依赖于转运蛋白介导的过程。OATP1B1和OATP1B3的抑制可能导致胆红素升高（类似Rotor综合征），例如尼洛替尼。
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TKI诱导的皮肤毒性
皮肤不良反应在接受TKI（尤其是EGFR抑制剂）治疗的患者中非常普遍。利用siRNA文库筛选，发现OAT6（SLC22A20）是索拉非尼在人类角质形成细胞中的摄取转运蛋白。在小鼠中，OAT6抑制剂丙磺舒可减轻索拉非尼的皮肤角质形成细胞毒性。
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TKI诱导的假性损伤
TKI可通过干扰SLC功能破坏组织稳态。例如，TKI可抑制GLUT1，影响葡萄糖摄取。更值得注意的是，TKI抑制肾脏中有机阳离子转运系统（涉及OCT2、MATEs），该系统负责肌酐的主动分泌，可能导致血清肌酐升高而无实际肾损伤，即“假性损伤”。例如，舒尼替尼、瑞博西利等OCT2/MATE抑制剂可观察到这种现象。此时，使用胱抑素C等替代标志物有助于区分真性肾损伤与假性损伤。
抗体药物偶联物的小分子有效载荷
ADCs通过抗体将细胞毒性小分子 payload 靶向递送至肿瘤细胞。然而，剂量限制性毒性仍然是一个主要挑战。ADC相关毒性被认为主要由其小分子 payload 驱动，其毒性谱与 payload 的类型一致（如MMAE-ADC引起外周神经病变，含有calicheamicin的ADC引起肝毒性）。Payload 依赖效应的证据包括：游离的MMAE可在 rodents 中诱导与外周神经毒性类似的表型；Payload 含量归一化后，不同ADC的最大耐受剂量相近。释放的 payload 可能通过“旁观者效应”扩散到健康细胞，其组织分布和毒性可能受到SLC转运蛋白的调控。尽管ADC payload 介导的毒性起始可能部分依赖于SLC转运蛋白的摄取，但直接证据仍需进一步研究。
结论与未来展望
对SLC转运蛋白在化疗药物毒性中作用的理解已取得显著进展。结构生物学、新型研究模型、组学技术和计算方法的进步为阐明其机制和开发干预策略（如使用转运蛋白抑制剂）提供了强大工具。将SLC介导的摄取视为化疗毒性起始事件，为改善癌症患者治疗安全性和生活质量提供了独特机遇。合理设计联合用药方案，考虑药物与转运蛋白的相互作用，对于优化治疗策略至关重要。未来需要进一步研究以填补知识空白，并将临床前发现转化为安全有效的临床干预措施。
