帕纳吉奥蒂斯·克里斯托普洛斯（Panagiotis Christopoulos）| 埃尔米奥尼·察尔纳（Ermioni Tsarna）| 瓦西利基·帕拉穆蒂（Vasiliki Palamouti）| 埃夫斯塔西娅·达沃蒂（Efstathia Davouti）| 佩里克利斯·马克里塔纳西斯（Periklis Makrythanasis）| 尼古拉奥斯·F·弗拉霍斯（Nikolaos F. Vlahos）
雅典国立卡波迪斯特里安大学医学院“阿雷塔伊翁”医院（Aretaieion Hospital）妇产科第二科，希腊雅典11528
摘要：
引言
梅耶-罗基坦斯基-库斯特-豪泽（Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser, MRKH）综合征的特征是子宫和上阴道的先天性缺失，这是由于胚胎发育过程中苗勒管（Müllerian ducts）发育异常所致。鉴于生殖医学的进步使得遗传性母亲身份成为可能，本研究旨在系统地回顾已发表的关于导致MRKH发病机制的遗传和表观遗传因素的研究。
方法
通过PubMed搜索以及对纳入论文和相关综述中的参考文献进行人工筛选，确定了原始的同行评审研究。
结果
在PubMed中找到的494条记录以及通过参考文献筛选出的43条记录中，共有97项研究被纳入本系统评价。其中17项研究关注了同时伴有其他先天性异常或发育障碍的MRKH患者。涉及的基因包括WNT家族和HOXA家族成员、TBX6、GREB1L、LRP10、PAX8和GATA3；有限的数据表明AMH基因及其启动子可能与其他基因协同作用。染色体区域如17q12、16p11、1q21-q22、22q11、1q44、16p13.3和Xp22.3也可能参与MRKH的发病机制。关于表观遗传调控的研究结果显示存在变异性，没有一致的特定基因上调或下调模式。
结论
遗传异常仅能解释部分MRKH病例的表型。确定遗传原因有助于在潜在的遗传性母亲身份背景下提供更有针对性的遗传咨询。然而，由于表达程度差异以及表观遗传和环境因素的作用机制尚不明确，咨询过程仍然复杂。
引言
梅耶-罗基坦斯基-库斯特-豪泽（MRKH）综合征（OMIM 277000）是一种先天性疾病，大约每5000名女性中就有1人患病[1][2]，其特征是具有46XX核型且卵巢功能正常的个体缺乏子宫和上阴道[3][4]。该病通常在青春期表现为原发性闭经[1]，患者具有正常的第二性征发育。诊断通过超声、MRI或盆腔镜等影像学技术确认，这些检查可以显示子宫和上阴道的缺失[5]。
MRKH综合征分为两种类型：I型（典型型）仅影响子宫和阴道，占MRKH患者的56-72%；II型（非典型型）涉及其他器官的畸形，如肾脏、脊柱或心脏，占28-44%[6]。II型MRKH患者可能出现肾发育不全或异位、脊柱侧弯和骨骼异常、心脏缺陷，较少见的是听力缺陷[7]。II型MRKH中最严重的形式是MURCS综合征，其特征是苗勒管发育不全、肾发育不良和宫颈体节异常，仅占少数病例[8]。
除了身体健康问题外，MRKH综合征还会带来严重的心理挑战，许多患者经历更高的焦虑、抑郁和社会不安。这些问题因性功能和生殖方面的困难而加剧，包括性交时的疼痛、性兴奋和高潮的障碍，从而影响心理健康相关的生活质量[8]。
MRKH综合征的治疗重点是通过非手术扩张方法或必要时的手术干预来创建一个功能性的新阴道，以实现无痛性交。不孕症可通过收养或代孕来解决[9]；子宫移植为部分患者提供了实现妊娠母亲的潜在实验性选择[10]。
关于MRKH的发病机制，胚胎发育过程中苗勒管发育失败是关键因素，遗传、表观遗传和环境因素也被认为起作用[10]。虽然大多数MRKH病例是散发的，但也有报道显示存在常染色体显性遗传模式且外显率不定的家族病例[11]。这种遗传模式是基于MRKH病例在家族中的聚集以及无生殖道异常的直系亲属中也存在相关先天性异常推断出来的。嵌合现象或印记效应可能解释了同卵双胞胎之间的差异[12]。有趣的是，在未患MRKH的女性及男性亲属中也观察到了与MRKH相关的异常，其中肾异常最为常见（53.6%），其次是骨骼（21.4%）和心脏（6%）异常[11]。尽管在部分家族性MRKH病例中有所报道，但在20.3%的MRKH亲属中也观察到了子宫和性腺畸形[11]。这些发现表明这些异常的发病可能存在共同的遗传途径，尽管子宫和性腺畸形的实际发病率可能被高估了[11]。
在允许MRKH患者实现遗传性母亲身份的子宫移植和代孕背景下，了解遗传模式及其对女性和男性后代的潜在风险变得越来越重要。然而，现有的综述往往涵盖了广泛的苗勒管异常和共病情况，这可能会掩盖针对特定疾病的见解并影响遗传咨询。本研究的目的是系统地回顾探讨MRKH发病机制的遗传和表观遗传因素的已发表研究，并总结在MRKH患者中发现的基因变异、结构变化和表观遗传异常。为了更清晰地识别MRKH表型特有的遗传异常，并将其与其他苗勒管异常区分开来，我们的综述仅分析了专注于MRKH患者的研究，并根据是否存在共发性先天性异常或发育障碍对其进行进一步分类。
材料与方法
本系统评价包括了探讨MRKH综合征发病机制的遗传和表观遗传机制的原始同行评审研究。符合条件的研究涵盖了多种设计类型，包括随机对照试验（RCTs）中的遗传或表观遗传分析、队列研究、病例对照研究、病例系列和病例报告。无论先前是否接受过手术或其他治疗，均不作为排除标准。
结果
我们的PubMed搜索算法共找到494条记录。经过标题和摘要筛选后，排除了362条记录，剩余132条记录可供全文检索。其中12篇报告无法获取全文，因此有120篇全文报告被评估是否符合纳入标准。在这120篇报告中，又有45篇被排除：2篇因语言非英语，19篇为综述，12篇未包含MRKH患者信息，5篇未提供针对MRKH亚组的具体结果。
讨论
本系统评价比较了MRKH综合征患者与正常个体的遗传和表观遗传差异。研究发现，新生突变和遗传自父母的基因变异以及结构变异都可能对MRKH表型有贡献。WNT家族和HOXA家族的基因，以及TBX6、GREB1L、LRP10、PAX8和AMH基因与MRKH综合征相关，但由于部分研究的局限性，对其解释需谨慎。
结论
在阐明MRKH综合征的遗传基础方面取得了显著进展。WNT家族和HOXA家族的基因、TBX6、GREB1L、LRP10、PAX8、AMH基因，以及染色体区域17q12、16p11、1q21-q22、22q11、1q44、16p13.3和Xp22.3与MRKH的发病机制有关。然而，已识别的遗传异常可能仅能解释部分患者的MRKH表型。在考虑潜在的遗传性母亲身份时，这些发现具有重要意义。
研究议程
- 非洲裔患者中梅耶-罗基坦斯基-库斯特-豪泽（MRKH）综合征的遗传背景
- MRKH患者男性及女性亲属的表型特征，尤其是在散发病例中
- 具有双基因或寡基因遗传模式的基因变异的潜在作用
- 位于1q44、16p13.3和Xp22.3区域的基因在女性生殖系统发育中的作用
- 表观遗传因素对梅耶-罗基坦斯基-库斯特-豪泽综合征发病机制的影响
实践要点
- 对MRKH患者的遗传咨询在基于证据和知情决策中起着关键作用，需考虑通过体外受精结合代孕或子宫移植实现遗传性母亲身份的可能性
- MRKH亲属中常见的畸形包括肾脏、骨骼和肌肉系统、子宫阴道系统、心脏和性腺系统以及听觉系统的畸形
- 如果MRKH患者的家族中存在畸形...
作者贡献声明
- 帕纳吉奥蒂斯·克里斯托普洛斯（Panagiotis Christopoulos）：撰写、审稿与编辑、监督、资源协调、调查、数据分析、概念构建
- 埃尔米奥尼·察尔纳（Ermioni Tsarna）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、项目监督、方法学设计、调查、数据分析
- 瓦西利基·帕拉穆蒂（Vasiliki Palamouti）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、调查、数据分析
- 埃夫斯塔西娅·达沃蒂（Efstathia Davouti）：撰写、审稿与编辑、项目监督、数据管理
知情同意声明
不适用。
机构审查委员会声明
由于本研究属于系统评价类型，因此免除了伦理审查和批准程序。
数据可用性声明
不适用。
资金情况
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。
利益冲突声明
作者声明与本研究无利益冲突。
致谢
本文的发表得到了HEAL-Link的财务支持。
