综述：慢性阻塞性肺疾病（COPD）中的调控性细胞死亡：调节因子、相互作用机制及治疗前景

慢性阻塞性肺病（COPD）进展机制中 regulated cell death（RCD）途径如凋亡、坏死、铁死亡、NETosis等的作用及其相互调控及细胞间通讯网络研究进展，以及基于RCD的靶向治疗策略。

阮伟斌|黄明思|李晓华|彭志民|魏雅琴|梅子青|潘绵鸾|邓洁华|陈新燕|张慧|孟霞|张建全

中华人民共和国广东省深圳市中山大学第八附属医院呼吸与危重医学科，邮编518000

摘要

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种进行性的炎症性气道疾病，越来越多的证据表明调控性细胞死亡（RCD）在其发病机制中起着核心作用。然而，不同RCD途径之间的调控机制、相互作用及其在细胞间通讯中的作用仍不甚清楚。本文综述了COPD中的主要RCD形式（凋亡、坏死性凋亡、铁死亡、焦亡、NETosis和PANoptosis），探讨了它们的调控机制、相互作用、在细胞间信号传导中的作用以及作为治疗靶点的潜力。

从机制上看，RCD通过膜受体、表观遗传修饰和翻译后过程进行调控。内质网（ER）应激、活性氧和自噬是多种RCD类型的共同调控节点。过度的ER应激会引发凋亡，而自噬功能障碍则会促进氧化应激、细胞衰老和炎症。相反，过度的自噬（包括线粒体自噬、铁蛋白体自噬、溶酶体自噬和伴侣蛋白介导的自噬）可诱导凋亡、坏死性凋亡和铁死亡。

关于途径间的相互作用和RCD介导的细胞间通讯：巨噬细胞凋亡减少会加剧上皮细胞的炎症和凋亡；巨噬细胞的炎症或铁死亡会进一步促进上皮细胞的铁死亡或炎症反应。气道上皮细胞中的铁死亡会加重其自身的焦亡，而发生焦亡的上皮细胞会分泌外泌体，从而诱导巨噬细胞的焦亡。NETosis中的中性粒细胞会释放细胞外DNA，引发气道上皮的炎症。在治疗方面，目前的探索策略通过多种方法针对这些死亡途径，包括现有药物、激素、植物化学物质、重组蛋白和核酸、干细胞和再生疗法以及调节气道微生物群。

引言

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的慢性呼吸系统疾病，仍然是全球主要的疾病负担，治疗上存在重大挑战。流行病学数据显示，由于人口老龄化和空气污染物暴露的增加，其发病率和死亡率持续较高（Adeloye等人，2022年；Prajapati等人，2026年）。病理学上，COPD表现为肺功能逐渐恶化，这是由于肺泡结构不可逆的破坏和功能受损（Christenson等人，2022年）。目前的治疗范式主要侧重于缓解症状和控制炎症，但缺乏能够阻止或逆转肺泡退化的干预措施。这一未满足的临床需求凸显了寻找新的治疗靶点的紧迫性。

肺泡通过协调的细胞网络维持呼吸稳态。气体交换的“气-血”屏障由肺泡上皮、基底膜和毛细血管组成，成纤维细胞通过胶原蛋白沉积动态调节细胞外基质。免疫反应具有双重功能：先天免疫细胞（中性粒细胞/巨噬细胞）通过炎症介质清除病原体，但同时破坏生理平衡（炎症-抗氧化-蛋白酶系统），导致自我持续的组织损伤（Rabe和Watz，2017年）。适应性免疫会放大损伤，因为肺泡来源的自身抗原会激活T/B淋巴细胞，产生细胞毒性细胞和自身抗体，从而加剧炎症（Kammerl等人，2022年；Kheradmand等人，2023年）。这些级联反应会损害细胞再生，通过调控性细胞死亡（RCD）机制导致不可逆的肺泡重塑。

RCD的分子调控最近成为研究的热点。与被动性坏死不同，RCD包括由基因调控的死亡方式，如凋亡、ER应激、坏死性凋亡、自噬、铁死亡、NETosis、焦亡和PANoptosis。这些过程调控着从代谢重编程到组织再生等基本生物功能，其失调与多种病理情况有关，包括感染、缺血性损伤、恶性肿瘤和神经退行性疾病（Yuan和Ofengeim，2024年）。在COPD的发病机制中，多种RCD途径通过复杂的细胞类型特异性机制协同作用，推动疾病进展。例如，肺泡上皮细胞的凋亡、铁死亡和坏死性凋亡会破坏屏障完整性，而中性粒细胞的NETosis和巨噬细胞的凋亡会加剧炎症级联反应。这些发现使RCD的调控成为一种有前景的治疗策略。尽管现有综述已经探讨了RCD在COPD中的作用，但仍有三个关键方面尚未充分研究：（1）调节剂（如自噬、活性氧（ROS）对特定RCD亚型的调控效应；（2）不同RCD途径之间的相互作用；（3）RCD在肺细胞（如气道上皮细胞、巨噬细胞）中的细胞间通讯。本文重点介绍了这些未涉及的方面，并更新了研究进展。

最近在RCD研究方面的进展为COPD带来了新的治疗前景，需要系统地综合各种RCD途径的机制和治疗潜力。本文系统地分析了与COPD发病机制相关的RCD生物学最新进展，包括：（1）特定RCD亚型在肺泡破坏中的机制作用；（2）结构细胞和免疫细胞通过细胞死亡途径之间的相互作用；（3）针对RCD调节因子的新兴治疗策略。通过整合临床前发现和临床转化潜力，本文旨在促进针对COPD核心病理过程的精准干预措施的发展。

部分摘要

凋亡

凋亡通过两条不同的分子途径发生：外源性（死亡受体介导的）途径和内源性（线粒体依赖的）途径。外源性途径始于膜结合的死亡受体（如FAS、TNFR1）与其配体（FASL、TNF-α）结合，通过DISC（死亡诱导信号复合体）形成激活caspase-8。随后，这种启动caspase会激活下游的执行caspase-3/7，从而执行凋亡程序。

药物、激素和天然化合物

尽管基因工程技术及细胞死亡抑制剂为研究RCD机制提供了有力工具，但其在临床上的应用仍面临挑战。因此，最近的研究努力越来越多地集中在重新利用现有药物和探索天然产物来调节这些死亡途径。

结论

本文综述了当前对COPD发病机制中RCD途径理解的进展。在各种RCD类型中，凋亡是最被广泛研究的，其次是铁死亡、焦亡、坏死性凋亡和NETosis。相比之下，如PANoptosis这样的新兴机制——一种整合了焦亡、凋亡和坏死性凋亡的协调性细胞死亡程序——仍需进一步研究，这突显了进行机制研究的必要性，以明确它们的作用。

局限性和未来展望

在阐明RCD在COPD中的作用方面已取得显著进展，但仍存在重要挑战。主要问题在于缺乏标准化的实验模型，因为使用的细胞和动物系统种类繁多，使得比较和重复性难以实现。此外，目前没有模型能够完全再现COPD的进展过程。许多研究缺乏临床相关性或使用粗略的疾病分类，限制了转化潜力。RCD本身的复杂性也是另一个挑战。

CRediT作者贡献声明

阮伟斌：撰写初稿、可视化处理、数据分析。黄明思：数据验证、方法学设计。李晓华：方法学设计。彭志民：方法学设计。魏雅琴：数据可视化。梅子青：资源获取。潘绵鸾：软件应用。邓洁华：方法学设计。陈新燕：软件应用。张慧：资金筹集、概念构思。孟霞：撰写、审稿与编辑、可视化处理、项目管理。张建全：撰写、审稿与编辑、监督、资金筹集。

资助

本研究得到了中国广东省自然科学基金（2024A1515011073、2023A1515012987）、中国广西壮族自治区科学技术厅（2024AB17061）、中国深圳市科技创新委员会（JCYJ20230807110914029）、深圳市福田区医疗研究项目（FTWS2025099）以及联合项目的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本综述中使用的图表是用BioGDP.com创建的。