桑树多酚(ABRU)通过双重调节骨骼代谢机制,促进骨骼形成并减缓骨质流失

时间:2026年1月19日
来源:Journal of Ethnopharmacology

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桑葚多酚提取物ABRU通过促进成骨细胞分化抑制破骨细胞功能实现骨代谢双向调节,其机制涉及PPARG/SOST信号通路,为骨质疏松治疗提供天然药物新思路。

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林媛雪|李继贤|李逊|刘婷|本拉姆|坤月星|梁冰|胡佳艺|郑子涵|杨颖|霍杨辉|修宇涛|徐嘉珍|邢东明
中国青岛市青岛大学药学院基础医学科学学院附属医院癌症研究所分子医学创新中心

摘要

民族药理学意义

桑树(Morus alba L.)在传统中医(TCM)中有着悠久的应用历史。经典医书《本草纲目》中记载,桑树具有“强筋壮骨”的功效。这一传统功效表明其在骨骼健康方面可能具有潜在作用,但其科学和药理学基础尚未得到充分阐明。本研究首次提供了实验证据,证明从桑树中提取的标准多酚提取物(ABRU)能够双向调节骨骼代谢,既促进骨骼形成又抑制骨质流失。这项工作不仅用现代分子和功能证据验证了这一流传数百年的民族药理学观点,还表明桑树多酚是开发治疗骨质疏松等骨骼代谢障碍的天然产物疗法的有希望的候选物质。

研究目的

本研究旨在探讨桑树多酚(ABRU)对骨骼代谢的双向调节作用及其机制。

方法

使用MC3T3细胞和原代骨髓间充质细胞(BMSCs)来评估不同桑树提取物对成骨细胞矿化和破骨细胞生成的影响。通过液相色谱-质谱(LC-MS)分析活性提取物的化学成分。利用网络药理学、分子对接、ROC分析和热位移测定法鉴定ABRU的分子靶点。进一步通过皮下骨形成试验和D-半乳糖诱导的小鼠骨质流失模型在体内评估ABRU对骨骼代谢的双向调节作用。

结果

体外实验表明,桑树多酚(ABRU)显著增强了成骨细胞的增殖和分化。24小时后,成骨细胞增殖翻倍;14天后,矿化程度(通过茜素红染色测量)和碱性磷酸酶活性均增加了两倍。ABRU还抑制了破骨细胞功能,在6天内达到了50%的抑制效果,表明其对骨骼代谢具有双向调节作用——既促进骨骼形成又抑制吸收。进一步的研究发现,敲低Pparg基因可降低SOST的表达并上调成骨标志物ALP、OCN、RUNX2。重要的是,Pparg的抑制作用激活了Wnt信号通路,表现为LRP5/TCF表达增加和β-连环蛋白在细胞核中的积累增强。体内实验显示,ABRU的口服给药剂量依赖性地使裸鼠的皮下骨形成增加了2-4倍。在D-半乳糖诱导的衰老骨质流失模型中,ABRU补充剂使骨密度提高了约20%,小梁骨面积增加了24.5%,破骨细胞数量减少了58.4%。
从机制上讲,ABRU的核心多酚成分抑制了PPARG的表达,从而导致sclerostin(SOST)活性下调。这一分子途径支持了ABRU对骨骼代谢的双向调节作用。

结论

本研究通过体外体内实验首次证明,桑树多酚(ABRU)能够促进骨骼形成并缓解与年龄相关的骨质流失。它还揭示了ABRU通过PPARG/SOST信号轴对成骨细胞分化和破骨细胞功能的双向调节作用。

引言

骨骼代谢平衡对于维持骨骼健康至关重要。这种动态平衡依赖于成骨细胞介导的骨骼形成和破骨细胞驱动的骨骼吸收之间的精细调节(Engelmann等人,2022年)。这种平衡的破坏会导致骨量减少和小梁微结构的退行性变化,最终引发骨质疏松症、骨折愈合延迟和骨硬化等骨骼相关疾病(Park等人,2025年;Song等人,2022年;Sun等人,2024年)。
目前针对骨骼代谢失衡的临床治疗方法存在明显局限性。大多数药物仅具有单向作用,例如主要抑制骨骼吸收的双膦酸盐或促进骨骼形成的甲状旁腺激素类似物。然而,长期使用这些药物可能导致骨骼脆弱性增加、治疗效果下降以及患者依从性差(Imaz等人,2009年;Kharwadkar等人,2017年;Lloyd等人,2017年;Silverman等人,2018年)。因此,最近的研究集中在开发既能刺激骨骼形成又能抑制骨骼吸收的双向调节药物上。其中,sclerostin(SOST)抑制剂受到了广泛关注(Ferrari,2018年;Xu等人,2023年;Yu等人,2022年)。目前全球唯一获批的SOST抑制剂Rmosozumab在临床研究中显示出能够快速增加骨密度并显著降低骨折风险(Cosman等人,2016年;Saag等人,2017年)。然而,其应用受到不良反应(包括过敏反应和心血管风险增加)以及患者依从性问题的限制(Lewiecki等人,2018年;Ting-Chien等人,2025年)。这些挑战凸显了开发安全、口服生物利用度的双向调节剂或功能性食品以解决骨骼代谢障碍的迫切需求。
传统中医(TCM)在恢复生理平衡和确保安全性方面具有独特优势,这一优势得到了数千年临床实践的支持(Cao等人,2024年;Yuan等人,2016年)。桑树(Morus alba L.)是一种广泛认可的药用和食用植物,在中国常用于强化骨骼和关节(《中国药典》,2020年;《欧洲药品》,2021年;国家卫生健康委员会,2023年)。然而,阐明其功能特性和分子机制的现代科学证据仍然有限。这种机制理解的缺失造成了“传统使用”与当代“机制证据”之间的差距,阻碍了其临床潜力的充分发挥。
在研究桑树的各种药用成分时,我们分离出一种水溶性乙醇沉淀物——称为桑树多酚提取物(ABRU),该提取物表现出促进成骨细胞分化的潜力。基于这一初步发现,本研究旨在探讨ABRU是否通过促进成骨细胞分化和抑制破骨细胞功能来发挥双向调节作用,从而影响骨骼代谢平衡。此外,我们还评估了其在体内的效果并探索了其潜在的分子机制。这项研究不仅为骨骼健康的营养管理提供了创新的干预策略,还提供了系统性的实验证据,支持“平衡调节”在药用和食用同源物质中的独特价值。它进一步推动了这些成分从传统经验性消费向现代研究驱动的营养食品的转变。

实验方法片段

水提取

将桑树(来源:青岛鼎康,编号:DK-MB-202501)与去离子水按1:10(w/v)的比例混合,在100°C下煮沸2小时以获得水提取物。然后收集滤液并使用喷雾干燥机进行干燥。

热水提取和乙醇沉淀

将桑树粉末与去离子水按1:10(w/v)的比例混合,在100°C下煮沸2小时。所得滤液在80°C、90 rpm和0.09 MPa的条件下减压浓缩。加入60%的乙醇溶液以诱导乙醇沉淀。

药物制备和成分分析

本研究中获得的桑树水提取物的多酚含量为31.5 ± 2.9 mg gallic acid/g,而ABRU的多酚含量为50.0 ± 3.7 mg gallic acid/g。
为进一步阐明其成骨活性机制,使用液相色谱-质谱(LC-MS)分析了ABRU的成分。根据保留时间和MS2数据库,共鉴定出100种化合物。主要成分包括酚酸和多酚类物质

讨论

桑树(Morus alba L.)的药用价值在包括中国、德国和英国在内的多个国家都有记载(Zhu等人,2019年)。在中国,历史文献如《神农本草经》(Shénnóng Běncǎo Jīng)(出版于1200多年前)和著名的《本草纲目》记载了其治疗效果,特别是其在“强筋壮骨”和“益关节”方面的作用(Bensky和Clavey,2004年;Li,2003年)。至今,桑树仍然是

结论

本研究表明,桑树多酚提取物(ABRU)通过促进成骨细胞分化同时抑制破骨细胞形成来双向调节骨骼代谢,从而增强骨骼形成并缓解骨质流失。ABRU的口服给药显著增加了骨密度和小梁骨面积。ABRU对骨骼代谢的作用机制可能与PPARG/SOST信号通路有关。

CRediT作者贡献声明

杨辉:可视化、验证。修宇涛:可视化、验证。徐嘉珍:写作——审稿与编辑,撰写——初稿。邢东明:写作——初稿,可视化、验证、监督、软件操作、数据管理、概念构思。林媛雪:写作——审稿与编辑,撰写——初稿,方法学设计、实验研究、数据管理、概念构思。李继贤:数据管理。梁冰:资金获取、数据分析

未引用的参考文献

Huang等人,2004年;国家卫生健康委员会,2023年。

资金来源

本研究得到了中国山东省自然科学基金项目(编号:ZR2023QC117)的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
支持本研究的全部资金来源已在手稿中充分披露。

致谢

作者感谢青岛大学附属医院为这项研究提供的支持和资源。特别感谢吴晓琳博士的技术协助和宝贵建议。图形摘要使用BioRender软件制作。

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