1 引言
1.1 乳腺癌的治疗格局
近年来，多学科治疗策略极大地改善了乳腺癌（BC）患者的药物反应和生存结局。然而，对于经过大量治疗或对常规治疗方案产生耐药性的BC患者，仍迫切需要新的疗法。放射性核素治疗（RT）和靶向放射性核素治疗（TRT）已成为改变乳腺癌治疗模式的疗法，它们兼具成像和局部治疗的功能。这些疗法利用能选择性结合在BC细胞上过表达的生物标志物的放射性核素，实现精准递送和局部肿瘤照射。此外，几种放射性核素具有“交叉火力”效应，可清除不表达该生物标志物的邻近肿瘤细胞。
目前，BC患者拥有多种治疗选择，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗（ET）、多种靶向治疗和免疫治疗。对于早期BC，手术干预仍是主要的根治性手段。对于晚期患者，多学科治疗策略显著增强了药物反应并改善了生存结局。此外，多种新型治疗方式，包括不同的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路（PAM通路）抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂、抗体偶联药物（ADC）和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）蛋白降解剂，为BC患者提供了额外的临床获益。然而，对所有这些治疗方法的耐药性是一个不可避免的挑战，这凸显了探索创新抗癌策略的必要性。在此背景下，RT已成为一种潜在的补充治疗手段，尤其适用于多线常规治疗后进展的患者。
1.2 放射性核素治疗概述
RT和TRT代表了治疗晚期或转移性癌症的范式转变性治疗模式。目前，美国食品药品监督管理局批准的RT已成为治疗转移性癌症患者的标准临床实践。
通常，RT利用靶向特定细胞过程或因化学特性在癌细胞中富集的放射性核素。TRT涉及施用设计用于结合癌细胞上过表达生物标志物的放射性示踪剂。这些放射性示踪剂主要由两个关键部分组成：一个靶向配体和一个放射性核素。靶向配体可以是多种形式，包括抗体、天然或合成配体，或能与放射性核素通过螯合剂连接的纳米抗体。用于医学和生物学研究的放射性核素可发射特定粒子，用于成像和/或治疗。
治疗性放射性核素的选择取决于放射性示踪剂的药代动力学特征以及癌症的类型和分期。在开发靶向疗法时，诊断性放射性核素预计将被具有适当治疗效力的放射性核素所取代。据报道，三种类型的放射性核素，即β-发射体、α粒子和俄歇电子，具有治疗功能。其中，β-发射体被认为是治疗大肿瘤的理想放射性核素，因其具有较长的射程，可使缺乏靶分子表达的邻近肿瘤细胞受到辐射，此现象称为“交叉火力”效应。为了治疗微转移和小簇癌细胞，α粒子和俄歇电子发射体因其射程短、线性能量转移高而导致高度细胞毒性作用而具有优势。
从药物开发的角度看，第一代放射性药物由连接放射性核素（β粒子或α粒子）与肿瘤细胞特定标记物靶点的双功能偶联物构成。然而，由于大多数配体的可逆相互作用，肿瘤滞留不足和血液清除过快损害了此类第一代治疗方式的抗肿瘤疗效。第二代放射性药物，也称为TRT药物，代表了传统设计的重大演变。TRT药物被设计为三功能偶联物，包含一个用于局部肿瘤照射的治疗性放射性核素、一个用于精准递送的肿瘤靶向配体，以及一个能够与细胞表面靶点特异性结合的连接子。此外，一种称为共价靶向放射性核素（CTR）的改进结构，进一步增强了TRT药物的肿瘤滞留时间和抗肿瘤疗效。CTR在偶联位点引入了改进，应用了允许与靶向分子不可逆结合的共价弹头，从而显著延长了治疗性放射性核素的疗效持续时间。
在某种程度上，第二代TRT药物与ADC结构相似，体现了称为“魔法子弹”的治疗策略。与ADC类似，TRT药物包含一个高亲和力配体来靶向肿瘤相关标志物，实现精准递送和局部清除肿瘤细胞。两者都显示出“旁观者效应”，允许对不表达靶分子的邻近肿瘤细胞产生杀伤作用。相比之下，ADC需要细胞表面受体介导的内化，通过溶酶体降解下的连接子切割释放细胞毒性载荷。相反，TRT药物携带β粒子或α粒子在肿瘤部位的细胞表面发挥辐射作用，无需内化即可直接杀死肿瘤细胞。
1.3 放射性核素治疗、靶向放射性核素治疗与乳腺癌
RT和TRT的成功得益于优异的肿瘤靶向性、深度的抗肿瘤疗效和可控的毒性。BC是高度异质性的肿瘤，需要制定个体化疗法。将放射性药物纳入BC治疗是合理的。
2 乳腺癌中放射性核素治疗和靶向放射性核素治疗的潜在靶点
HER2、ER和PR等分子受体的识别和靶向已经改变了BC的治疗格局，带来了更个性化、更有效的治疗策略。大量新兴生物标志物进一步增加了BC患者可用的治疗选择。理论上，可作为成药靶点的标志物都可以整合到RT和TRT中。先进成像技术与生物标志物评估的结合将在优化治疗策略和确保患者根据其独特的肿瘤谱接受最合适的疗法方面发挥关键作用。
2.1 受体类靶点：HER2、ER和PR
HER2、ER和PR是HR+ BC患者的关键生物标志物。靶向ER和PR促进了用于治疗HR+ BC的一系列ET药物的开发。
2.1.1 HER2作为靶点
HER2是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，是HER家族成员。其蛋白结构包含三个不同的结构域：一个胞外配体结合结构域、一个单次跨膜结构域和一个胞内蛋白酪氨酸激酶结构域。HER2在约20%–30%的BC细胞中过表达，并且通常与侵袭性行为和不良预后相关。
尽管HER2+ BC患者有多种治疗选择，包括化疗、单克隆抗体（mAb）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和ADC，但耐药性的发展仍然是一个不可避免的挑战。此外，HER2+ BC患者发生脑转移的倾向更高。通常，脑转移与较差的生存结局和有限的治疗选择相关。血脑屏障（BBB）阻碍了大多数治疗药物渗透到脑实质达到有效浓度。因此，局部治疗如手术切除、全脑放疗和立体定向放射外科仍然是既定脑转移的主要治疗策略。
目前，RT和TRT在HER2+ BC的治疗中已得到广泛探索。HER2是BC治疗领域中RT和TRT药物最成熟的靶点之一。一项常见的操作是用放射性核素标记曲妥珠单抗，根据放射性核素的种类实现成像或抗肿瘤活性。在临床环境中，用放射性核素标记的曲妥珠单抗有潜力作为绘制具有不同HER2表达水平病灶中肿瘤异质性的实用工具。其他新型抗HER2靶向放射性核素药物在成像和治疗效果方面也显示出潜力。
HER2由于其独特的病理生理学特征和高靶点特异性，仍然是TRT开发中极具前景的治疗靶点。
2.1.2 ER和PR作为潜在靶点
ER和PR是HR+ BC患者的关键生物标志物。靶向ER和PR促进了用于治疗HR+ BC的一系列内分泌治疗（ET）药物的开发。ER被认为是一种核转录因子，可与雌激素或抗雌激素药物结合，从而抑制BC细胞的复制和增殖。第一种ER拮抗剂他莫昔芬（TAM）是BC治疗领域最早的靶向药物。
自CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）问世以来，基于CDK4/6i的治疗已经改变了HR+/HER2-转移性BC（mBC）的治疗格局，其与ET联合已成为标准的一线疗法。然而，在一线CDK4/6i联合ET治疗后进展的最佳策略仍然是一个关键的未满足临床需求。对于对CDK4/6i产生耐药的患者以及经过多线系统治疗后经过大量预处理的患者，需要新的治疗策略。化学诱导接近（CIP）技术已被探索用于治疗ER+ BC。PROTAC可在临床前环境中导致强大的ER降解和随后对乳腺肿瘤细胞的抑制。
基于其在BC中的表达和预后作用，ER有潜力作为RT和TRT的有前景的靶点，为经过大量治疗的患者提供量身定制的治疗途径。
2.2 Trop2
滋养层细胞表面抗原2（Trop2）是GA733基因家族的成员，主要在上皮细胞中表达，功能是调节细胞内钙水平。在结构上，Trop2蛋白是一种I型跨膜糖蛋白，具有一个胞外结构域、一个跨膜区和一个胞质尾。这些特性使得Trop2特异性的ADC能够被有效内化到癌细胞中并运输到溶酶体，在那里释放其细胞毒性载荷。
在III期ASCENT试验中，与医生选择的化疗方案（艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）相比，SG显著延长了复发或难治性转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。这一成功使得SG获得监管批准，成为全球首个获批用于治疗mTNBC的Trop2靶向ADC。另一项III期TROPiCS-02试验评估了SG在HR+/HER2- mBC患者中的疗效和安全性。
Trop2在约80%的BC病灶中显著过表达，其中88%为TNBC。Trop2的表达受表观遗传修饰和上皮-间质转化转录因子的共同调控。Trop2的上调通过调节关键细胞内信号通路促进肿瘤生长、增殖和侵袭。这种独特的表达谱和机制参与使其成为BC中一个有吸引力的治疗靶点。Trop2特异性ADC在BC中的成功表明，靶向Trop2的TRT药物有可能用于重要的生物标志物检测。
虽然针对Trop2的特异性放射性核素在TNBC诊断中的应用尚处于早期探索阶段，但鉴于这些有利特征，它们应被开发为RT和TRT的放射治疗靶点，这可能为治疗选择有限的TNBC患者提供治疗进展。
2.3 免疫检查点（PD-1/PD-L1）
免疫疗法的成功取决于T细胞向肿瘤微环境（TME）的浸润以及效应T淋巴细胞的激活。然而，肿瘤细胞发展出多种机制来削弱抗肿瘤免疫，导致T细胞激活失败。克服这一挑战的一个有前景的策略是将免疫疗法与其他旨在增强TME内T细胞浸润和/或功能的治疗模式相结合。
BC长期以来被认为具有“冷”TME，其特征是免疫细胞浸润水平低或存在基质细胞浸润。鉴于BC病灶是具有“冷”TME的肿瘤，BC免疫疗法的开发具有挑战性且远远落后于其他实体瘤。近年来，相对较高比例的TNBC肿瘤被归类为具有“热”TME，其特征是高水平的适应性和活跃的先天免疫细胞，表明存在强烈的抗癌免疫反应。事实上，免疫疗法已在TNBC患者群体中取得临床获益。
大量研究表明，TRT可诱导肿瘤特异性免疫应答或重编程TME，从而增强免疫细胞识别和免疫介导的肿瘤细胞死亡。具体而言，TRT通过增强CD8+ T细胞浸润、CD8+ T细胞上检查点分子的表达以及髓系细胞上PD-L1的表达来发挥调节作用。这可以解释为什么大多数放射性配体靶向肿瘤或髓系细胞上表达的PD-L1，而不是直接照射T细胞上的PD-1。此外，局部照射可引发全身性抗肿瘤效应，称为“远隔效应”，这表现在未照射的肿瘤或转移灶中。这种效应是通过多种机制介导的，包括通过称为免疫原性细胞死亡的过程从凋亡的肿瘤细胞释放大量内源性损伤相关分子模式（DAMP）。
总之，在RT和TRT药物的开发中靶向免疫检查点是一种相关的策略，可以增强RT和抗PD-L1疗法的抗肿瘤疗效。
2.4 其他新兴靶点
2.4.1 EGFR
表皮生长因子受体（EGFR, HER1）位于人类7号染色体的p12–p13区域，分子量为170 kDa。该蛋白是一种跨膜糖蛋白，是HER家族（包含HER1、HER2、HER3和HER4）的成员。多项研究表明，与正常乳腺组织相比，EGFR在BC组织中的表达上调，并且在所有BC亚型中，TNBC的EGFR表达最高。据报道，EGFR信号通路参与BC的治疗耐药、干细胞样肿瘤细胞的维持和免疫调节。表达EGFR过表达的BC患者通常表现为肿瘤分化等级较低、临床分期较高和淋巴结转移率较高。这些发现表明EGFR过表达与BC的侵袭行为相关。
EGFR靶向的TRT药物在临床前模型中显示出潜力。然而，目前尚无针对EGFR靶向RT和TRT的临床数据报道，需要更多研究。
EGFR代表了BC，特别是TNBC亚型治疗中RT和TRT的一个潜在靶点。
2.4.2 GRPR
胃泌素释放肽受体（GRPR）是一种蛙皮素（BBN）受体和G蛋白偶联受体亚型，在几种癌症类型中过表达。胃泌素释放肽（GRP）以高亲和力与GRPR结合，并诱导多种药理学和生物学活性。
关于乳腺肿瘤，70%的Luminal A和B亚型表现出高GRPR表达。此外，在mRNA和蛋白质水平上，高ER和GRPR表达之间存在显著的正相关。因此，GRPR是BC中一个高度相关的治疗诊断靶点，特别是对于ER+亚型。
多种GRPR靶向的激动剂和拮抗剂已用于BC的PET/CT成像。例如，在临床前研究中，放射性示踪剂在体内外均显示出对乳腺肿瘤的特异性摄取和成像特征。此外，一些临床前研究评估了GRPR靶向RT和TRT在BC治疗中的可行性。
此外，一系列GRPR靶向放射性示踪剂已用于患者的BC成像。这些发现表明GRPR靶向的放射性药物主要用于PET/CT成像，而抗肿瘤治疗仅在临床前细胞和小鼠模型中尝试过。然而，可以合理地预期GRPR将在开发用于BC治疗的RT和TRT药物中作为治疗靶点。
2.4.3 PSMA
前列腺特异性膜抗原（PSMA）由FOLH1基因编码，是一种II型跨膜糖蛋白，由胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域组成。胞外结构域是各种抗体或肽的主要结合位点，使其成为靶向治疗的合适生物标志物。
PSMA最初因其在前列腺癌中的频繁过表达而被认识。此后，发现它在其他类型的实体癌中高表达，包括BC。在所有BC亚型中，TNBC表现出更高水平的PSMA表达，这通常与较差的生存结局相关。值得注意的是，PSMA过表达出现在脉管系统中，而非TN细胞本身。从机制上讲，TNBC细胞促进血管形成，同时伴随内皮细胞上PSMA表达的上调，增加了肿瘤细胞的侵袭行为。
目前，有多种靶向PSMA的放射性药物用于TNBC的成像和治疗。在临床前模型中，特定的PSMA靶向药物显示出抗肿瘤功效。类似地，另一项临床前研究评估了内源性放疗在TNBC原位小鼠模型中的治疗效果。这些发现表明PSMA是用于TNBC诊断和治疗的内源性放射性配体的有前景的靶点。
在某些情况下，靶向PSMA的放射性药物已在现实环境中应用。总结来说，PSMA有潜力作为BC临床诊断和治疗中RT和TRT的血管靶点。
3 放射性核素递送系统的进展
3.1 基于纳米颗粒的递送策略
基于纳米颗粒（NP，直径1–100 nm）的递送系统常与RT结合以开发治疗药物。NP用于药物递送的特定优势包括生物相容性、低毒性、高稳定性、优异的渗透能力和高效的组织滞留性。此外，NP可由任何固体或液体材料生成，为优化RT中的药物递送提供了多种选择。
目前，已开发出几种使用NP基递送系统的放射性药物。这些复合物在临床前模型中实现了靶向控制释放，允许同时进行放疗和化疗。通过利用NP基靶向递送机制，RT和TRT不仅改善了治疗结果，还降低了毒性效应，使其成为BC管理中有价值的策略。
3.2 基于ADC的递送策略
如前所述，ADC的结构与TRT药物类似。通常，ADC由三个关键部分组成：一个单克隆抗体（mAb）、一个连接子和一个细胞毒性载荷。此类靶向药物旨在将细胞毒性载荷递送至表达特定靶点的癌细胞。在内化过程后，载荷——一种小分子细胞毒性化疗药物——被释放，从而精确清除表达靶点的癌细胞。mAb组分在严格靶向癌细胞表面表达的特定抗原同时最大限度地减少与正常细胞结合方面发挥着突出作用。从逻辑上讲，应用于ADC的mAb可以用设计用于诊断成像和/或治疗的放射性核素进行标记。
HER2靶向的mAb曲妥珠单抗已被修饰用于BC领域的诊断和治疗。此外，曲妥珠单抗已与多种放射性核素偶联以发挥抗癌功效。ADC基递送方法不仅促进了精确的辐射递送，还通过靶向治疗和放疗的结合增强了抗肿瘤效果。
4 挑战与未来展望
4.1 当前挑战
RT和TRT有望在BC治疗中具有良好的靶向性和抗肿瘤效果。为了最大化RT和TRT的治疗效果，必须解决三个相互关联的核心挑战：优异的肿瘤靶向性、足够的肿瘤滞留性和从血液及正常组织中的快速清除。这些因素共同决定了治疗窗——最大化疗效和最小化毒性之间的关键平衡。
优异的肿瘤靶向性依赖于靶向放射性配体与肿瘤细胞表面或TME内高度特异和过表达的生物标志物（如受体、抗原和酶）的强效结合。这构成了有效治疗的基础，决定了递送到肿瘤部位的放射性核素的数量。此外，BC是一种高度异质性的恶性肿瘤，尤其是原发性和转移性病灶。原发乳腺肿瘤的ER、PR和HER2状态在发生复发或转移时可能发生改变，通常转变为侵袭性更强、受体表达降低的肿瘤。这种情况凸显了识别合适靶点以实现有效肿瘤靶向的重要性。目前，几种生物标志物正在BC领域中进行研究。然而，大多数特异性生物标志物靶向的放射性药物处于临床前探索阶段，缺乏临床数据。临床研究的实施和进展以及新型肿瘤标志物的探索仍有潜力。
足够的肿瘤滞留性要求到达肿瘤部位的放射性核素在肿瘤组织内保留足够长的时间，使其发射的辐射（主要是α或β粒子）对癌细胞发挥足够的细胞毒性作用。值得注意的是对患有BC和脑转移患者的抗肿瘤治疗。由于血脑屏障（BBB）的结构，大多数抗肿瘤药物难以在转移性脑病灶中实现有效的肿瘤滞留，限制了其药效。这在一定程度上也适用于RT和TRT药物，需要改进药物设计。通过应用基于纳米颗粒的递送系统或具有更高线性能量转移的α粒子发射体，RT和TRT药物可能在BC脑转移患者中发挥特定疗效。此外，传统的双功能偶联物通常依赖于可逆的配体-靶点结合。这种可逆性通常导致放射性核素滞留不足，显著损害抗肿瘤疗效。一项最新研究报道了共价结合配体的开发，实现了不可逆的靶点结合和前列腺癌中足够的肿瘤滞留。预计未来BC治疗也会有类似的进展。
除了疗效，安全性也至关重要。血液和正常器官，特别是骨髓、肾脏、唾液腺和肝脏等辐射敏感器官，暴露于循环中的放射性核素是剂量限制性毒性的主要原因。为了提高药物耐受性，未结合的放射性药物必须从血液循环中快速清除。然而，在平衡治疗效果与安全性方面存在一个基本困境。增强肿瘤靶向性通常需要足够的循环时间，以允许放射性核素分布并定位到肿瘤靶点。然而，延长的血液滞留会显著增加对正常组织的辐射剂量，增加不良事件的风险。某些方法可能为这一挑战提供潜在的解决方案。首先，预靶向策略可以显著改善药代动力学。其次，可以选择稳定的连接子和螯合剂，通过防止在到达靶点前放射性核素过早解离来最大限度地减少脱靶效应。第三，药代动力学工程，即调节分子量、电荷和疏水性，可以优化血液清除率。
总之，RT和TRT的成功代表了肿瘤靶向、肿瘤滞留和血液清除的精确协调，这对于提高治疗效果、扩大治疗窗口并最终使更多患者受益至关重要。
4.2 与其他治疗模式的联合
目前，某些类型的RT和TRT在控制BC方面取得了令人满意的结果。然而，对于肿瘤负荷重且对常规治疗耐药的患者，RT和TRT的应用仍然值得考虑。在这种情况下，RT与其他治疗模式的联合可能会提高抗肿瘤效果并克服耐药性，代表了BC管理的一种潜在方法。先前的研究表明，RT和TRT可以与多种治疗模式联合，包括化疗、ET、免疫检查点抑制剂（ICI）和抗HER2靶向治疗。这种联合可能有助于产生协同效应，涉及增强肿瘤细胞药物敏感性的潜在机制。
化疗仍然是BC治疗的基石，尤其是在侵袭性亚型中。化疗药物可分为针对细胞周期不同时相的细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物。例如，烷化剂和铂类衍生物被认为是细胞周期非特异性的，因为它们在细胞静止期仍具有活性。它们通过促进DNA双螺旋内交联的形成来抑制肿瘤生长。相反，植物生物碱如紫杉烷通过阻止细胞周期G2/M期微管解聚而显示细胞毒性作用。这些化疗药物可诱导DNA损伤，在大多数情况下这种损伤通常可以被修复。这种情况在放疗联合时也能观察到。然而，通过放疗和化疗的整合，修复将变得更加困难。例如，烷化剂和铂衍生物引起的DNA交联增加了修复辐射诱导的DNA单链断裂的难度。更重要的是，这种联合策略能够增强肿瘤细胞的放射敏感性。在由紫杉烷等药物诱导的细胞周期阻滞期间，内源性放射防护分子表达水平最低，导致肿瘤细胞对放射更敏感。从逻辑上讲，RT和TRT可以观察到类似的相互作用。一项临床前研究显示，与单独的177Lu-抗EGFR相比，177Lu-抗EGFR联合多西他赛和多柔比星显著抑制了MDA-MB-231和HCI-002 BC异种移植瘤的肿瘤生长。此外，一些含有化疗药物和放射性核素的新型TRT药物，在BC临床前模型中显示出协同效应。
新型联合策略的开发进一步得到了对BC进展中涉及的特定通路的识别的支持。例如，PAM信号通路在BC中经常发生改变，这与对ET和CDK4/6抑制剂的耐药性有关，代表了各种治疗药物的成药靶点。这些发现表明，针对该通路的特异性抑制剂与RT或TRT联合，可能会在特定患者群体中增强治疗效果。
5 结论
BC是一种在时间和空间上高度异质性的恶性肿瘤。这种异质性可能导致对抗癌疗法的不同反应，强调了需要考虑每个肿瘤特定标志物表达谱的个体化治疗策略的必要性。在此背景下，RT和TRT是有前景的治疗方法，其有效药物的开发需要合适的生物标志物作为基本前提。受体标志物HER2、ER和PR以及其他标志物，如Trop2、PD-1、EGFR、GRPR和PSMA，有潜力用于开发治疗BC的RT和TRT药物。
