综述：不孕症与微生物群

微生物群失衡与不孕症的关系及其治疗策略研究。摘要：不孕症的发生与生殖道及肠道菌群失调密切相关，涉及菌群比例异常、免疫失衡、炎症反应和信号通路紊乱。性别特异性生殖道菌群对不孕相关疾病诊断和治疗具有潜在价值，粪菌移植（FMT）等靶向菌群的治疗策略为精准医学发展奠定基础。

张玲颖|王婷|朱娜|李成宇|张鑫|焦永辉|李国平|贾佩尔泽依丹

中国新疆大学生命科学与技术学院生物资源与基因工程重点实验室，新疆830046

摘要

微生物群几乎存在于人体的每一个表面，在维持人类健康方面发挥着至关重要的作用。不孕症作为一种重大的公共卫生问题，对夫妻双方的身心健康及其未来的生活质量构成了巨大威胁。在过去十年中，对生殖道微生物群的深入研究已经发现了阴道、子宫、宫颈和男性睾丸中的微生物群，这些微生物群在维持正常妊娠过程中起着关键作用。此外，肠道微生物群的失衡也与不孕症有关。本文综述了生殖道和肠道微生物群失衡引发不孕症的机制，重点关注细菌生态比例的失衡、微生物群介导的免疫系统紊乱、炎症反应以及对信号通路的影响。此外，我们还讨论了性别特异性微生物群在诊断、预测和治疗与不孕症相关的生殖障碍方面的潜力。最后，我们详细分析了针对微生物群的治疗策略，为未来的精准医疗奠定了基础。

引言

不孕症是指在规律进行无保护性性行为超过12个月后仍无法怀孕的情况，包括男性和女性不孕。导致这种状况的主要原因是遗传倾向和环境因素（Wang等人，2022年；Gunes等人，2016年）。目前，不孕症的主要临床治疗方法包括药物治疗（Duca等人，2019年；Kamali等人，2025年）、手术（Ga和Muvvala，2023年；Daniilidis等人，2022年；Ergun等人，2022年）、辅助生殖技术（ART）（Tenchov和Zhou，2025年）以及中医治疗（Zhou等人，2019年；Zhang等人，2024年；Cheng等人，2022年；Casale，2022年；Shen等人，2025年；Qu，2025年）。尽管这些方法在某种程度上有效，但对于约30-40%的特发性不孕患者来说，治疗效果并不显著（Bachelot等人，2021年）。因此，系统地了解不孕症的发病机制对于开发新的、有效的治疗策略至关重要。

生殖道和肠道的感染（Wilkowska-Trojniel等人，2009年）以及免疫细胞功能的破坏（Yüzen等人，2022年）可能导致不孕。在女性不孕症的研究中，子宫内膜异位症（Wei等人，2020年）、多囊卵巢综合征（PCOS）（Tu等人，2020年）和细菌性阴道炎（BV）（Mtshali等人，2021年）是研究最为广泛的领域。另一方面，男性不孕症的研究主要集中在无精症、少精症、弱精症和畸形精子症上，其中异常精液占男性不孕的很大比例（约50%）（Yang等人，2020年；Pant等人，2003年）。有趣的是，所有这些疾病或癌症都伴随着生殖道和肠道微生物群的失衡（Wei等人，2020年；Tu等人，2020年；Mtshali等人，2021年；Yang等人，2020年）。总体而言，这一领域的进展强调了深入研究微生物群与不孕症之间复杂相互关系的必要性。

微生物群是一个由多种微生物物种组成的微小生态系统，包括真菌、细菌、古菌、病毒和其他真核微生物，几乎遍布人体的每一个生态位，尤其是在胃肠道（占80%）、生殖道（占9%）和口腔中。这些微生物群通过共生、寄生和其他相互作用途径深刻影响人类健康的各个方面（Yang等人，2020年；Venneri等人，2022年）。

根据最近关于人类微生物群的研究，患有宫颈炎（CV）、细菌性阴道炎（BV）、子宫内膜异位症（Talwar等人，2022年）、人乳头瘤病毒（HPV）感染（Isaguliants等人，2021年）和宫颈癌（CC）（Manzanares-Leal等人，2022年）的个体的生殖道中存在微生物群失衡。研究发现，以乳酸菌为主的阴道微生物群（VMB）可以保护个体免受淋病奈瑟菌的感染。乳酸菌的优势还可以降低患CV、CC和不孕症的风险。维持健康的生殖道微生物群对于正常妊娠和降低不孕症的发生率至关重要。此外，对人类生殖道微生物群的研究不断揭示了其在受精、着床和妊娠维持中的关键作用。

传统上认为，肠道微生物群的功能主要局限于代谢、营养和免疫系统发育过程（Belkaid和Harrison，2017年）。然而，性传播感染沙眼衣原体也在胃中被发现（Zhong，2018年）。此外，越来越多的研究表明，在不孕症患者中存在异常的肠道微生物群。由于肠道微生物群采样的非侵入性、样本来源广泛以及移植的便利性和简单性，研究男性和女性不孕症中的肠道微生物群已成为一个新兴的医学研究领域。

方法

本文检索了截至2023年1月的PubMed文献。搜索时使用了以下关键词：不孕症、生殖道、阴道、子宫、宫颈、输卵管、卵巢、泌尿系统、睾丸、输精管、射精管、精囊、精液、肠道、微生物群、抗生素、益生菌、益生元、粪便微生物群移植（FMT）。我们还使用了以下关键词组合进行搜索：([不孕症] AND [生殖道] AND [微生物群]) OR ([不孕症] AND [阴道])

影响微生物群的因素

人类微生物群是人类健康的重要方面，其特征是动态变化和适应性反应。肠道和生殖道内微生物群组成的变化源于多种因素，包括年龄、饮食习惯、环境污染、抗生素使用、激素失衡以及微塑料的普遍存在（Gebrayel等人，2022年）。衰老过程无疑对人类微生物群产生了深远影响。

微生物群研究的方法学挑战与标准化

微生物群通过标记基因、宏基因组和宏转录组测序等方法被识别和分离（Molina等人，2021年）。随着下一代测序（NGS）技术的发展，这些技术使得许多研究能够表征生殖道内的多样化微生物群。通常选择16S rRNA基因扩增子进行细菌标记基因测序，以确定复杂微生物群的系统发育分类。

临床转化的挑战

尽管生殖道和肠道微生物群在不孕症的发病和进展中的作用越来越受到关注，且粪便微生物群移植（FMT）作为一种调节微生态平衡的潜在疗法正在兴起，但其应用于不孕症治疗的研究仍处于初步阶段。从理论到临床实践的转化面临诸多挑战。

首先，FMT不仅转移细菌，还转移包括病毒组在内的复杂成分。

未来展望

不孕症对社会发展的影响日益严重，这凸显了将微生物群失衡作为治疗手段的紧迫性。然而，我们对不孕症患者生殖道和肠道微生物群失衡机制的理解仍然有限。值得注意的是，除了细菌外，病毒和真菌也被证明在不孕症中起着重要作用（Javadzadeh等人，2024年；Jain等人，2023年）。

结论

不孕症是一个复杂的问题，影响着相当大比例的人口，其原因涉及遗传、环境和微生物因素。本文强调了微生物群失衡与不孕症之间的复杂关系，重点关注了生殖道和肠道的微生物群。

生殖道微生物群的失衡会显著增加不孕的风险。例如子宫内膜异位症、PCOS和BV等状况

伦理审批与参与同意

本综述不需要伦理审批。

数据可用性

作者确认数据存在于文章及参考文献中，数据来源于这些文献。

资助支持

天山人才培训计划（资助编号2023TSYCCX0051）和中国国家自然科学基金（资助编号82200901）

CRediT作者贡献声明

张鑫：数据可视化。李成宇：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿。 李国平：撰写 – 审稿与编辑，监督。 焦永辉：撰写 – 审稿与编辑，监督。 张玲颖：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿。 朱娜：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿。 王婷：撰写 – 审稿与编辑。 贾佩尔泽依丹：撰写 – 审稿与编辑，监督，资金筹集。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。