摘要
土壤传播蠕虫（Soil-transmitted helminths, STHs）感染是全球性的公共卫生问题，尤其影响学龄儿童（School-Aged Children, SAC）。世界卫生组织（WHO）推荐使用阿苯达唑（Albendazole, ALB）或甲苯咪唑进行大规模药物给药（Mass Drug Administration, MDA）以控制STHs。然而，这两种药物对鞭虫（Trichuris trichiura）的疗效有限。近年来，阿苯达唑和伊维菌素（Ivermectin, IVM）的联合给药（ALB-IVM）被证明对鞭虫感染具有更高的疗效。在考虑大规模实施之前，评估ALB-IVM联合给药与单独使用ALB相比的可行性、可接受性以及所需资源和投资至关重要。本研究在乌干达西南部的两个地区（卡巴莱和基索罗）进行，旨在小规模（每个地区每个治疗组目标约2500名儿童）评估和比较学校基础的ALB-IVM联合给药（MDA-ALB-IVM）与常规单独使用ALB（MDA-ALB）的成本。
研究采用微观成本核算（混合自上而下和自下而上）方法，从卫生系统的角度评估财务成本，以及捐赠ALB的机会成本。结果显示，MDA-ALB-IVM的总（财务和机会）成本高于MDA-ALB（卡巴莱区：10,793美元对4,458美元；基索罗区：14,445美元对5,765美元）。MDA-ALB-IVM所需的知情同意和 assent 过程（因为ALB-IVM在乌干达仍被视为STH感染的新疗法）增加了培训药物分发所需的天数和资源，包括人员需求。此外，充分的社区宣传以及社区健康工作者（即乌干达的乡村健康团队Village Health Teams, VHTs）和当地社区领袖的参与对于实现高治疗覆盖率似乎至关重要。情景分析表明，在没有知情同意和 assent 过程的情况下，MDA-ALB-IVM与MDA-ALB相比的总增量成本在两个地区可能减少31%-36%。本研究识别了关键成本驱动因素，并为ALB-IVM联合给药的更广泛实施提供了见解。
作者摘要
ALB-IVM联合用药对比单独使用ALB显示出对鞭虫（Trichuris trichiura）更高的疗效。这种组合被推荐用于治疗STH感染，尤其是在鞭虫感染常见的地区。ALB以单次固定剂量提供，而IVM使用剂量杆（dose pole）根据身高范围近似体重给药范围。不同的给药程序可能会影响培训需求和药物分发程序。在实施更大规模的联合治疗分发之前，应调查与单独使用ALB相比，ALB-IVM联合给药需要哪些额外的资源和投资。本研究评估了乌干达西南部20所学校小规模实施ALB-IVM联合给药与单独使用ALB的成本。研究结果显示ALB-IVM联合给药的成本高于单独使用ALB。增量成本主要源于培训和药物分发所需的额外资源和天数。研究还发现，与社区的良好沟通以及让社区健康工作者和当地领袖参与可能对实现高治疗覆盖率很重要。总之，本研究强调了关键成本因素，并为支持ALB-IVM联合给药的更广泛推广提供了见解。
引言
土壤传播蠕虫（STHs）通过摄入感染性虫卵（如蛔虫Ascaris lumbricoides、鞭虫Trichuris trichiura）或幼虫经皮肤穿透（如美洲钩虫Necator americanus、十二指肠钩虫Ancylostoma duodenale、类类圆线虫Strongyloides stercoralis）感染人类。全球范围内，估计2023年有8.76亿儿童需要针对STHs的预防性化疗。在乌干达，学龄儿童（SAC）中的STH感染患病率已从1998-2005年间的50%以上降至2016年的9%。然而，在一些地区患病率仍然很高，这可能是因为当前治疗方法对其疗效有限的鞭虫更为流行，同时这些地区缺乏有效的分发渠道。例如，在乌干达西南部，基索罗地区任何STH感染的患病率约为49-61%，鲁班达地区为16-23%，其中鞭虫和蛔虫感染是最常见的虫种。
使用ALB或甲苯咪唑的大规模药物给药（MDA）是STH控制的主要策略。然而，这两种药物对鞭虫的疗效均有限。药物组合已被探索并显示出改善的疗效。因此，WHO基本药物选择和使用专家委员会第21次会议推荐ALB和IVM联合给药（ALB-IVM）用于治疗STH感染。
评估MDA-ALB-IVM与常规ALB单药MDA相比所需的额外资源和投资对于资源分配和动员至关重要。虽然有成本研究评估或比较了社区基础和学校基础的MDA，并评估了整合MDA的成本，但缺乏评估和比较ALB-IVM联合给药与单独使用ALB用于STH感染的大规模给药成本的研究。ALB以一片400毫克的固定单次口服剂量提供，而IVM基于体重（200 µg/kg）给药，或在MDA中使用剂量杆，根据身高范围近似体重给药范围。这些不同的给药程序可能会影响药物分发程序、培训要求和交付成本。
作为“儿童蠕虫病改进治疗的可行性和成本效益”（FACE-IT）项目的一部分，2023年在乌干达进行了一项疗效试验。该试验显示ALB-IVM对鞭虫的疗效优于单独使用ALB（治愈率：31.3%对12.3%；虫卵减少率：91.4%对52.7%）。
在疗效试验之后，于2024年进行了一项实施试点研究，以评估将ALB-IVM联合给药整合到常规学校基础MDA中以控制STH感染的可行性和可接受性。该试点在乌干达西南部的20所学校实施，并包括一项经济评估，以评估交付MDA-ALB-IVM相对于MDA-ALB的相关成本。
本手稿对实施试点的成本数据进行了描述性分析，详细说明了总成本和分类成本，确定了每种MDA策略的主要成本驱动因素，并估算了引入ALB-IVM联合给药相关的增量成本。
方法
伦理声明
伦理批准来自瑞士西北和中部伦理委员会、马凯雷雷大学社会科学研究伦理委员会以及乌干达国家科学技术委员会。本研究比较了MDA-ALB-IVM与常规MDA-ALB。MDA-ALB的实施尽可能接近国家STH标准MDA，后者不需要个体知情同意。对于分配到MDA-ALB的学校，在学校层面寻求并由校长签署书面同意。对于MDA-ALB-IVM，鉴于实施试点的实验性质以及ALB-IVM是乌干达STH感染的新疗法，获得了接受联合给药的儿童家长的个体知情书面同意，并辅以8岁及以上儿童的知情书面 assent。
研究地点和人群
在乌干达，控制STH感染的常规驱虫运动每年进行两次，通常在4月和10月。本研究于2024年6月和7月在乌干达西南部卡巴莱和基索罗地区的20所小学实施。在每个地区，根据地区提供的入学名单，从入学人数约为500人的学校中随机预选了十所学校。这些学校的学龄儿童被排除在2024年4月的常规STH感染MDA运动之外，而是作为试点研究的一部分接受治疗。每个治疗组和地区的目标儿童数量取决于实际学校入学人数（在227至1231之间波动）。5-14岁的儿童符合研究资格，与国家学校基础驱虫运动的目标年龄范围一致。
宣传和培训
在治疗干预之前，乌干达卫生部（MoH）团队与地区地方政府之间举行了倡导会议。在每个地区，卫生部工作人员（中央督导员）向地区卫生工作者（从各自卫生设施抽调）和学校教师提供了关于疾病、治疗和记录程序不同方面的培训。培训后，教师通知并动员儿童参与MDA运动。
MDA活动按顺序进行——首先在卡巴莱地区，随后在基索罗。为了预防或减轻在卡巴莱观察到的一些不情愿（主要与某些接受ALB-IVM学校的知情同意和 assent 相关），在基索罗实施了额外的宣传措施。这些措施包括：(i) 在药物分发日之前和期间广播音频公告，以宣传社区（如同乌干达常规MDA所做的那样）；(ii) 让乡村健康团队（VHTs）、地区卫生官员助理和地区教育官员参与培训；以及(iii) 让VHTs和当地社区领袖（即村级选举的主席）参与社区宣传和药物分发的社会动员。
干预措施
在每个地区，十所预选学校按1:1的比例随机分配到两个治疗组之一：MDA-ALB和MDA-ALB-IVM。ALB（400毫克）从WHO获得（由葛兰素史克捐赠），每个儿童服用一片。IVM（3毫克）从西班牙Liconsa实验室购买，按200 µg/kg的剂量给药。剂量使用剂量杆估算（即90–119厘米：1片3毫克IVM，120–140厘米：2片，141–159厘米：3片，或>159厘米：4片），遵循WHO指南。
5-14岁的儿童有资格参与此试点，并根据学校分配的治疗组接受相应的药物治疗。为了不遗漏任何人，5岁以下儿童接受常规MDA干预（单独ALB），而15岁及以上的儿童在卡巴莱的所有学校接受学校分配的治疗，在基索罗的所有学校接受单独ALB（由药物分发团队决定）。
在任何治疗组中，拒绝治疗或其校长或家长未提供同意的SAC，在此次MDA运动期间未接受任何药物（ALB或ALB-IVM）。
药物由卫生工作者管理，教师协助记录和组织方面（例如，使用剂量杆确定IVM剂量、儿童/班级安排、观察吞服片剂）。中央督导员监督整个过程和/或在药物分发期间根据需要提供支持。在基索罗，除了教师，VHTs在两个组中都参与了宣传和动员，而当地社区领袖在MDA-ALB-IVM中进一步支持了动员。MDA活动的详细描述见S1文本中的表A。
由于ALB-IVM是STH感染的新治疗方案，并且每个治疗组的同意程序不同，MDA-ALB-IVM涉及更多人员并计划了更多药物分发天数（见S1文本中的表B）。对于MDA-ALB，药物分发团队分成五组，在一天内治疗所有五所学校的SAC；而对于MDA-ALB-IVM，整个药物分发团队每天去一所学校，因此治疗持续了五天。
数据收集
我们从卫生系统的规划角度评估了学校基础MDA的成本。采用微观成本核算方法来识别和衡量所需资源，并使用混合自上而下和自下而上的方法来评估成本。我们使用活动表来识别所需资源。我们审查了实际支出文件以提取财务成本数据，并通过结构化问题联系卫生部工作人员以收集和/或验证单位价格、单位数量、人员数量和活动天数的信息。在学校治疗所需的时间（治疗的开始和结束时间点）记录在计数表上。对于MDA-ALB-IVM，治疗时间包括 assent 所需的时间，因为儿童 assent 和治疗是顺序进行的，难以将 assent 时间与治疗时间分开（8岁及以上的儿童在 assent 后立即接受治疗，8岁以下的儿童当其姓名和班级与签署的家长同意书匹配时接受治疗）。使用成本核算模板来汇总收集的数据。
MDA-ALB-IVM期间提供的茶点以及打印同意书和 assent 表的成本被排除在成本分析之外。由于知情同意和 assent 过程导致的额外人员需求和药物分发天数的排除在情景分析中进行了描述和探讨。
5-14岁符合条件儿童的总数以及接受治疗的儿童数量由教师或药物分发团队在学校统计并记录在计数表上。
成本评估和分配
我们评估了MDA-ALB-IVM和MDA-ALB的财务成本，以及捐赠ALB片剂的机会成本。财务成本是实施MDA的支出，包括购买所需资源的费用以及给予参与实施人员的每日津贴和补助（见S1文本中的表C-D）。捐赠ALB的机会成本按每片0.0385美元计算（每片0.035美元——向国际药房协会基金会询价——加上10%的运输成本）。IVM估价为每片0.117172美元（每片0.10652美元——本研究2024年购买IVM的价格，与WHO从西班牙Liconsa实验室购买仿制IVM支付的价格相同——加上10%的运输成本）。IVM成本被归类为财务成本，因为它是为本研究购买的。所有其他财务成本均以2024年乌干达先令（UGX）计。这些使用年度汇率1 UGX = 0.0002662美元转换为2024年美元。
所有人员在所有MDA活动上花费的时间的机会成本未被评估或包含在分析中，因为试点研究未收集工资估算数据。然而，本研究中记录了在学校治疗的时间以及每项MDA活动所需的天数（见S1文本中的表C）。
MDA活动包括倡导、培训、社区宣传和药物分发（治疗）。MDA成本分为五类：药品、人员、交通、用品和服务，以及间接费用（项目管理和运行成本）（见S1文本中的表D）。成本按地区、MDA活动和治疗组进行分配。地区的燃料成本根据大致行驶距离分配给每个治疗组。培训成本分配为MDA-ALB一天培训，MDA-ALB-IVM两天培训。其他共享成本根据活动天数或在适用情况下按0.5:0.5的比例分配（见S1文本中的表E）。
数据分析
目标人群规模计算为干预学校注册的符合条件儿童（5-14岁）的总数。治疗覆盖率计算为接受治疗的符合条件儿童数除以目标人群规模。本研究中呈现的总成本是财务成本和机会成本（捐赠ALB）之和。我们没有将总成本称为经济成本，以反映人员时间的机会成本未包含在分析中。
每名接受治疗儿童的成本通过将总（财务和机会）成本除以接受治疗的符合条件儿童数量来计算。增量成本代表MDA-ALB-IVM与MDA-ALB相比的额外成本，计算为MDA-ALB-IVM的总（财务和机会）成本减去MDA-ALB的成本。
在学校治疗的平均所需时间通过将总治疗时间除以学校数量来计算。每治疗100名儿童的平均时间通过将总治疗时间除以接受治疗的符合条件儿童数量再乘以100来计算。
情景分析
知情同意和 assent 过程的存在影响了药物分发的组织，特别是药物分发的天数和每所学校所需的人员数量。这些组织因素影响了两种干预措施之间的增量成本。为了估算在没有知情同意和 assent 过程的情况下的成本，我们探讨了一种情景（与卫生部团队协商），假设在没有知情同意和 assent 过程的情况下，MDA-ALB-IVM中减少人员的药物分发团队每天治疗一到两所学校的SAC（五所学校三天），而MDA-ALB的组织保持不变——在一天内治疗所有五所学校的SAC（见S1文本中的表F）。因此，我们假设MDA-ALB-IVM的药物分发天数减少，人员需求减少，同时治疗相同数量的儿童。相应地调整了药物分发所需的一些资源项目（例如，车辆租赁、燃料成本、补助和每日津贴）的成本评估和分配。
我们同时呈现了基于试点的成本（代表实施试点中观察到的成本）和情景调整后的成本。
敏感性分析
我们进行了敏感性分析，以评估药品价格变化（减半和加倍）以及治疗覆盖率变化（减少10%和20%）如何影响估计的每名接受治疗儿童的成本。在卡巴莱MDA-ALB-IVM的敏感性分析中，我们分析了在覆盖率≥95%的学校将覆盖率降低10%和20%，以及在覆盖率<50%的学校将覆盖率提高10%和20%的影响。
结果
总成本和增量成本
表1呈现了基于试点的成本。我们观察到MDA-ALB-IVM的总（财务和机会）成本显著高于MDA-ALB：卡巴莱区为10,793美元对4,458美元，基索罗区为14,445美元对5,765美元。在两个组中，基索罗的成本始终高于卡巴莱。在两个地区，最大的成本份额来自培训和药物分发。对于MDA-ALB，培训占总成本的最大份额（48.2-49.6%），而对于MDA-ALB-IVM，药物分发（包括财务和机会成本）是最大份额（43.8-47.9%）。按活动和成本类别细分显示，人员和用品及服务对培训成本的贡献最大。对于药物分发，人员和交通是主要成本驱动因素。
跨地区和组别，人员成本是最大的成本组成部分（38.9-43.6%）。按子类别细分时，每日津贴是最大的成本组成部分（22.2-30.3%），其次是服务成本（15.7-20.0%）和补助（13.3-16.8%）。这呈现在S1文本的表H中。
按活动划分，主要的增量成本与药物分发（包括财务和机会成本）和培训相关，分别占增量成本的51.8-59.2%和29.6-32.2%。按成本类别划分，主要的增量成本是人员（38.9-43.7%）、交通（22.2-23.6%）以及用品和服务（19.1-26.8%）（S1文本中的表H）。
治疗覆盖率和每名接受治疗儿童的成本
在卡巴莱，MDA-ALB-IVM的平均治疗覆盖率和接受治疗的SAC数量低于MDA-ALB：治疗覆盖率分别为56.2%（范围33.2-95.4%）对99.4%（范围97.2-100.0%），接受治疗的SAC数量分别为1,354人对2,229人（表2）。
在基索罗，那里广播了音频公告，并且VHTs单独或与当地社区领袖合作参与，两个组的平均治疗覆盖率都很高（MDA-ALB为98.9%，MDA-ALB-IVM为94.1%）。接受单独ALB治疗的SAC总数（2,833人）高于接受ALB-IVM治疗的SAC数量（1,476人）。
每名接受治疗儿童的成本计算为总（财务和机会）成本除以接受治疗的符合条件儿童总数。MDA-ALB-IVM较高的成本和较少的接受治疗儿童数量导致其每名接受治疗儿童的成本显著高于MDA-ALB（如表3所示）。MDA-ALB和MDA-ALB-IVM的每名接受治疗儿童成本分别为2.00-2.03美元和7.97-9.79美元。
情景分析
表4显示了情景调整后的成本。当MDA-ALB-IVM的药物分发天数和人员需求减少时，MDA-ALB-IVM与MDA-ALB相比的增量（财务和机会）成本在卡巴莱和基索罗分别减少了31%和36%。主要的增量成本与培训（46.5%）和药物分发（37.1-45.0%，包括财务和机会成本）相关。按成本类别划分，增量成本主要由人员（28.5-29.1%）、交通（23.3-27.8%）以及用品和服务（27.5-34.3%）驱动（S1文本中的表O）。
MDA-ALB-IVM情景中估计的每名接受治疗儿童的成本在卡巴莱降至6.52美元（降低18%），在基索罗降至7.64美元（降低22%）。由于情景调整的成本重新分配，MDA-ALB的成本和/或估计的每名接受治疗儿童的成本略有变化。按活动和/或成本类别划分的详细情景调整成本见S1文本中的表N-Q。
在学校治疗时间
表5呈现了在学校治疗的时间以及每治疗100名儿童的平均时间，这些时间在不同地区和组别之间存在差异。MDA-ALB-IVM的每治疗100名儿童的平均时间高于MDA-ALB。
敏感性分析
改变药品价格对估计的每名接受治疗儿童的成本影响很小，该成本对治疗覆盖率的变化更为敏感（图1和S1文本中的表R）。例如，覆盖率降低10%和20%导致MDA-ALB的每名接受治疗儿童成本在卡巴莱分别增至2.22美元（增加11%）和2.50美元（增加25%），在基索罗分别增至2.26美元（增加11%）和2.55美元（增加26%）。当卡巴莱覆盖率<50%的学校的MDA-ALB-IVM覆盖率提高10%和20%时，每名接受治疗儿童的成本分别降至6.96美元（降低13%）和6.19美元（降低22%）。
讨论
本研究在小规模实施试点中评估了学校基础MDA-ALB-IVM与MDA-ALB的成本。结果表明，ALB-IVM联合给药的总（财务和机会）成本高于单独使用ALB，人员成本是最大的成本组成部分。总成本和增量成本的主要驱动因素是培训和药物分发。增量成本受药物分发所用天数的影响很大，而每名接 受 治 疗 儿 童
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