Abstract
先兆子痫作为一种破坏性的妊娠期产科并发症，对母婴健康构成显著风险。这种疾病估计影响全球2%-15%的妊娠。尽管受到相当多的关注，先兆子痫的确切病因仍有争议；然而，它越来越被认为是一种胎盘疾病，对母亲和孩子具有持久影响，可能使他们晚年易患慢性病。本综述强调了采取针对性干预措施和制定政策以改善孕产妇健康结局的迫切需求。它进一步回顾了在预测、预防、管理以及医护人员、孕妇和社区知识方面的最新进展。通过坦桑尼亚的医疗现状视角，那里的挑战因医疗资源匮乏和认知有限而加剧，本综述呼吁采取全面措施来加强先兆子痫的管理。建议包括针对性筛查措施，如因螺旋动脉重塑受损而进行的子宫动脉血流阻力早期妊娠评估、诊断性生物标志物的使用、生活方式调整包括体重控制、健康饮食和规律运动、初级医疗保健提供者的高级实践培训、改善产前保健设施以及加强对孕妇的先兆子痫教育以支持早期诊断和干预。通过呼吁诊断方法的创新和对疾病潜在机制的更深入研究，本综述旨在推进临床实践，减少与这种常见产科并发症相关的母婴发病率和死亡率。
Introduction
妊娠期高血压疾病（HDP）构成重大但常被忽视的威胁，在全球范围内夺走大量母婴生命。HDP是全球孕产妇发病和死亡的三大主要原因之一，2019年导致27,800名育龄妇女死亡。在撒哈拉以南非洲，2020年HDP是孕产妇死亡的第二大原因，占22.1%，仅次于产科出血（28.8%）。先兆子痫是这一疾病谱系中公认的医学病症，是最普遍的妊娠并发症之一，约占所有妊娠的2%-15%。它是一种多系统疾病，诊断于妊娠20周后，可持续至产后6周，特征为既往血压正常的女性出现高血压（≥140/90 mm Hg）和蛋白尿增加（≥0.3 g/24小时）。它可能涉及神经系统并发症，如癫痫发作、精神状态改变、失明、中风、阵挛、严重头痛和持续性视觉暗点。此外，它可表现为肝酶升高提示潜在肝损伤，伴或不伴上腹痛、肺水肿、肾功能损害和血液学问题如血小板减少症、弥散性血管内凝血和溶血。
尽管临床医生熟悉先兆子痫的体征和症状，但该病的早期诊断具有挑战性。先兆子痫的复杂性常导致病情迅速恶化而无先兆，使早期发现和干预的努力复杂化。这种不可预测性可能导致患者结局显著恶化以及严重并发症风险增加。虽然先兆子痫不能完全预防，但及时检测和适当管理对于减轻其严重程度和改善患者结局至关重要。
Burden of pre-eclampsia, epidemiology, risk factors and complications
先兆子痫是低收入和中等收入国家（LMICs）孕产妇直接死亡的第二大原因，这些国家的产前和产时护理的可及性和质量有限。这种情况影响全球2%-15%的妊娠，平均患病率约为4.6%，但各地区差异很大，例如东地中海地区为1.0%，非洲为5.6%。全球范围内，估计该病直接导致70,000例孕产妇死亡，而在撒哈拉以南非洲，该病约占全球负担的56%，南亚占85%。在撒哈拉以南非洲，先兆子痫的患病率据报道高达16%。2022年在加纳中部地区进行的一项研究报告患病率为8.8%；卢旺达报告两年期间患病率为2.0%，埃塞俄比亚报告患病率为11.51%。此外，乌干达北部报告患病率为4.3%；肯尼亚，先兆子痫的患病率估计在5.6%至6.5%之间。在坦桑尼亚，不同研究报告先兆子痫的患病率为19.9%和4.2%。如前所述，一些研究报告了非洲不同国家先兆子痫的患病率和相关风险因素；然而，由于人群和种族地理群体的差异，结果尚无定论。事实上，这些研究都是基于医疗机构且样本量小，因此未能提供特定地区深度的数据。尽管坦桑尼亚高血压疾病的患病率不断上升，但关于先兆子痫的患病率、其趋势、风险因素以及医护人员、孕妇和社区在不同地区和种族群体中的知识情况记载甚少。这种信息的缺乏阻碍了解决这一关键问题的有效策略和干预措施的实施。
近期研究显示，辅助生殖技术后以及父系抗原暴露减少的妊娠（如初产妇或不同妊娠有不同伴侣的妇女）中，先兆子痫风险显著升高。双胎妊娠中的风险明显更高，疾病通常表现更严重且发生孕周更早。此外，母亲年龄起关键作用；35岁或以上的妇女风险增加约两倍。孕前肥胖与产后先兆子痫呈剂量依赖性相关，体重指数（BMI）大于40 kg/m2 者风险增加高达7.7倍。此外，黑人女性发生产后先兆子痫的风险是其他种族女性的2-4倍。妊娠期糖尿病是一个独立的风险因素，尤其与晚发型病例相关。母亲睡眠障碍，包括睡眠呼吸紊乱和阻塞性睡眠呼吸暂停，以及系统性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征（APS），进一步增加了此风险。
先兆子痫的表现因发病孕周而异，发病孕周是疾病严重程度的关键指标。早发型先兆子痫母亲所生婴儿的不良结局发生率显著高于晚发型。这些包括增加的围产期死亡率、较高的死产率、低出生体重、胎儿生长受限和5分钟APGAR（外观、脉搏、鬼脸、活动、呼吸）评分较低。在母亲结局方面，早发型先兆子痫常因血压失控、实验室检查结果异常和严重临床症状而需要提前终止妊娠。该组母亲更常出现肝酶水平升高、溶血、肝酶升高和低血小板（HELLP）综合征、较高的舒张压和较长的住院时间。在早发型病例中，母亲往往处于生育年龄的极端（≤18岁或≥35岁），并且多器官受累的风险更大，包括肝脏、血液系统、动脉和肾脏并发症。相比之下，晚发型先兆子痫更常见于孕前BMI较高的女性。在像坦桑尼亚这样的资源有限环境中，由于缺乏处理这些脆弱早产儿的人员和技术能力，这些高风险妇女中医疗指征的早产率高，加剧了围产期发病率和死亡率的负担。与先兆子痫相关的频繁早产导致婴儿表面活性物质不足，使得有效的肺通气更具挑战性。此类预期分娩需要具备适当的复苏设备和训练有素的人员资源，而这些资源在这些环境中往往缺乏。
所有先兆子痫妇女，无论发病时间，都有病情迅速恶化和发生严重并发症的风险。这些可能包括子痫、出血性中风、HELLP综合征、胎盘早剥、肾功能衰竭和肺水肿。事实上，近年来，先兆子痫被认为是一种具有广泛影响的全身性疾病，其影响并不像多年来普遍认为的那样随着胎盘娩出而结束。研究表明，发生先兆子痫的女性更可能携带与心肌病相关的基因中的蛋白改变突变。存活下来的先兆子痫女性预期寿命缩短，长期发病风险增加，包括慢性高血压、动脉粥样硬化性疾病、糖尿病、中风、心血管和肾脏疾病，以及未来妊娠中的先兆子痫，而先兆子痫妊娠的婴儿晚年发生神经发育障碍、心血管和代谢疾病的风险增加。
Pathophysiology of pre-eclampsia
我们对该疾病的理解有限且受误解影响，由于其复杂性驱动研究的众多学说，常被标记为“理论之病”。先兆子痫的词根是“子痫”，该术语源于希腊语“闪电”，反映了惊厥发作的突然和意外；这种超过2000年前被认识的妊娠特异性疾病，随着分娩而缓解。19世纪末，患有子痫的水肿女性与患有布莱特病和急性肾小球肾炎的受试者相似，这促使进行尿液蛋白检测。这种蛋白确实存在于子痫女性中。大约在同一时期，血压计的发明使得无创血压测量成为可能，揭示了这些女性血压升高。随后的研究表明，高血压和蛋白尿先于惊厥发生，导致了现代对先兆子痫的理解，即惊厥发生前出现高血压和蛋白尿。
最被广泛接受且合理的先兆子痫发展解释是两阶段理论。该模型将疾病描述为两个不同但相互关联的阶段。第一阶段涉及胎盘形成受损和胎盘灌注减少，而第二阶段特征为广泛的母体内皮损伤和功能障碍。该理论特别有效地解释了早发型先兆子痫的病理生理学。在第一阶段，核心问题源于胎盘发育异常，主要是由于滋养层细胞对螺旋动脉的侵入不足。这些螺旋动脉是源自子宫动脉的非分支终末动脉，延伸至子宫内膜和子宫肌层内层。在健康妊娠期间，这些动脉经历显著重塑以满足子宫胎盘血流量增加的需求。它们从高阻力小动脉生理性转变为管壁薄、扩张的低阻力血管，以确保充分灌注。Pijnenborg 等人概述了螺旋动脉重塑的五个阶段。阶段1涉及子宫螺旋动脉中单个平滑肌细胞肿胀和内皮空泡化。阶段2，间质滋养层开始侵入血管周围组织，破坏血管平滑肌层。阶段3出现血管内滋养层，随后在阶段4它们作为壁内滋养层整合到血管壁中。最后，阶段5涉及新形成内皮的再内皮化和含有肌成纤维细胞的内膜下层增厚。通过这个复杂的过程，螺旋动脉在结构上变得适合提供低血管阻力和增强的血管舒张，这两者对于充足的子宫胎盘循环和成功的妊娠至关重要。相比之下，发生先兆子痫的女性经历螺旋动脉重塑受损。这种失败损害了妊娠早期的胎盘发育，导致胎盘灌注减少——这是疾病第一阶段的标志。
第二阶段涉及母体内皮功能障碍，主要由抗血管生成因子的过度产生驱动。其中，可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）和可溶性内皮糖蛋白（sEng）在先兆子痫女性中显著升高。这些因子对母体内皮的功能和结构完整性产生负面影响。sFlt-1是血管内皮生长因子（VEGF）受体1（VEGF-1）的可溶性形式，现已作为先兆子痫的临床标志物受到特别关注。它抑制VEGF的促血管生成作用，VEGF通常保护内皮并刺激一氧化氮和前列环素的产生。过量的sFlt-1破坏了这些保护功能。此外，sEng可能通过进一步减少内皮细胞中的一氧化氮产生和增加血管通透性来增强抗血管生成作用。这些机制共同导致内皮功能障碍和系统性表现，定义了先兆子痫的临床表现。
新兴研究者已识别出至少两种先兆子痫亚型，即早发型和晚发型。早发型先兆子痫（妊娠34周前发生）主要归因于胎盘原因，而晚发型先兆子痫（妊娠34周或之后发生）似乎是胎盘衰老与母亲对心血管和代谢疾病的遗传易感性之间相互作用的结果。早发型先兆子痫的一个标志是合体滋养层的氧化应激，该细胞类型形成与母体血液接触的胎盘绒毛上皮层。在氧化应激下，合体滋养层向母体循环中释放复杂的因子混合物，包括促炎细胞因子、外泌体、抗血管生成剂和游离胎儿DNA（cfDNA）。这些因子破坏母体内皮功能，诱发系统性炎症反应，临床表现为先兆子痫。相反，晚发型先兆子痫更可能归因于正常母体灌注与胎盘和胎儿日益增长的代谢需求之间的不平衡，加上母亲的炎症倾向、高BMI和/或高血压。此外，继梅达沃关于胎儿作为“自然的移植体”的开创性论文之后，母体免疫系统在调节成功妊娠中的作用得到了广泛研究。理解的关键在于免疫系统的记忆和特异性特征，这反映在初产妇（记忆）和更换父亲后（特异性）先兆子痫发生率的增加。
近期研究表明，某些基因变异在先兆子痫的发展中起重要作用。其中一个基因是Fms样酪氨酸激酶1（FLT1），它编码VEGFR-1，在先兆子痫胎盘中显著上调，导致sFlt-1过度产生，阻断其他重要因子如VEGF和PlGF（胎盘生长因子）正常发挥作用，导致内皮功能障碍和胎盘血管生成受损。随后，血管生成素-2（ANGPT2），一种在其对应物血管生成素-1（ANGPT1）缺失时破坏血管稳定性的血管生成素，被发现先兆子痫中升高，这破坏了促血管生成和抗血管生成因子之间的平衡，导致血管生成受损和内皮功能障碍，进一步加剧血管渗漏和炎症。这种促炎环境激活核因子κB（NF-κB）信号通路，这是一个关键的转录因子复合物，调节炎症细胞因子和粘附分子的表达，引起全身性炎症、胎盘发育受损和内皮功能障碍。此外，调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号级联的基因变异导致滋养层分化和侵袭异常，损害胎盘发育。总之，这些基因变化导致胎盘发育不良、炎症和高血压，这些是先兆子痫的体征。
Prediction, prevention and management of pre-eclampsia
早期识别和筛查先兆子痫高危孕妇对于减少与该病相关的显著发病率和死亡率至关重要。血管生成和抗血管生成生物标志物在临床实践中的应用可在这方面发挥关键作用。先兆子痫的特征是血管生成和抗血管生成因子的改变，如sFlt-1、sEng以及PlGF，这些与不良妊娠结局相关。sFlt-1/PlGF比值的量化已被证明是一种有用的生物标志物测试，有助于诊断和短期预测先兆子痫。
除了这些标志物，妊娠早期妊娠相关血浆蛋白A水平可以预测妊娠晚期先兆子痫和叠加性先兆子痫。血浆cfDNA和人抑瘤素也被确定为妊娠期高血压和先兆子痫的诊断性生物标志物。正五聚蛋白3，一种响应炎症产生的急性期蛋白，已成为预测胎盘功能不全的新型生物标志物，也与先兆子痫相关。此外，Wakabayashi 等人使用肽组学分析发现了七种与HDP相关的肽（P-2081, P-2091, P-2127, P-2209, P-2378, P-2858 和 P-3156），表明它们作为诊断性生物标志物的潜力。有趣的是，这些肽也可能作为普通人群心血管风险的指标。当前研究正在探索使用基于质谱和蛋白质微阵列的蛋白质组学研究、尿液蛋白质组学和代谢组学用于先兆子痫的早期检测和预后。结合特定代谢物如精氨酸、甘油、3-羟基异戊酸、2-羟基丁酸、丙酮和柠檬酸盐的预测模型，无论是单独使用还是与子宫动脉多普勒搏动指数和母亲特征结合使用，已显示出对早发型先兆子痫进行有效筛查的潜力。此外，整合生物信息学和机器学习研究已识别出五个潜在的遗传生物标志物——CGB5、LEP、LRRC1、PAPPA2 和 SLC20A1——可能有助于先兆子痫的早期检测。
为降低先兆子痫风险，医疗保健专业人员通常建议高危女性，如有先兆子痫史、慢性高血压、孕前糖尿病、肥胖和双胎妊娠、APS以及接受辅助生殖者，在妊娠晚期开始服用低剂量阿司匹林（75 mg）。此外，在饮食钙摄入量低的环境中，建议孕妇补充钙剂（1500-2000 mg/天）以预防先兆子痫。这些钙补充剂可以将先兆子痫的风险降低一半以上，并将早产的可能性降低约四分之一。采取这些措施， alongside 定期产前检查，对于有效预防和管理先兆子痫及其相关并发症至关重要。尽管有推荐处方，在低收入和中等收入国家实施这些预防措施尤其困难。钙补充剂的高成本，加上复杂的给药方案（需要每天服用三次钙补充剂并与铁-叶酸补充剂分开服用），常常阻碍其作为标准产前护理的一部分。此外，许多低收入和中等收入国家的妇女难以获得医疗服务和定期到诊所就诊，使得持续遵循这些建议并充分受益于干预措施变得困难。一项在坦桑尼亚和印度之间进行的研究旨在通过探索低剂量钙补充（500 mg/天）是否与世界卫生组织推荐的高剂量（1500 mg/天）在预防先兆子痫方面同样有效来解决这些实施障碍。结果显示，单次给药的
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