Abstract
BACKGROUND: 急性皮肤移植物抗宿主病（GvHD）是异基因造血干细胞移植（HSCT）后常见的并发症，需要多学科的全身和局部管理。然而，关于伤口管理的明确建议尚未建立。本案例研究描述了我们护理一名患有急性髓系白血病并发展为IV级4期急性皮肤GvHD患者的伤口的经验。
CASE: T先生是一名64岁男性，被诊断为伴有骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病。在接受同种异体人类白细胞抗原（HLA）相合同胞HSCT后75天，他的上下肢、部分胸部、躯干和骶骨出现伤口。四线疗法（全身性类固醇、他克莫司联合体外光分离置换法、依那西普和鲁索替尼）与使用软硅酮层先进敷料的伤口护理相结合，导致其伤口在第109天愈合。
CONCLUSION: 我们的案例研究为皮肤GvHD的管理提供了进一步的证据。需要进一步的研究来大规模评估硅酮层敷料用于管理异基因HSCT受者皮肤GvHD的有效性，以为其使用提供明确的建议。
INTRODUCTION
造血干细胞移植（HSCT）最常见的并发症之一是急性移植物抗宿主病（GvHD）。这种并发症往往发生在移植后的即刻时期；报告的发病率从30%到50%不等。GvHD的发生降低了健康相关生活质量和移植物存活率。急性GvHD的分期系统基于皮肤、上下消化道（GI）和肝脏的受累情况；临床分级从0到IV级，基于这些器官受累的严重程度。0级是任何器官无1至4期。I级是1至2期皮肤受累，无肝脏或上下GI受累。II级是3期皮疹和/或1期肝脏和/或1期上GI和/或1期下GI。III级是2至3期肝脏和/或2至3期下GI，伴有0至3期皮肤和/或0至1期上GI。IV级是4期皮肤、肝脏或下GI受累，伴有0至1期上GI。
皮肤表现的5个分期指的是斑丘疹累及的体表面积（BSA）：0期是无活动性皮疹，1期是斑丘疹累及<25% BSA，2期是斑丘疹累及25%至50% BSA，3期是斑丘疹累及>50% BSA，4期是全身性红皮病（>50% BSA）伴有大疱形成和>5% BSA脱屑。诊断基本上是临床性的。
急性皮肤GvHD的病理生理机制是，当供体组织（移植物）中的免疫胸腺细胞（T细胞）将受体（宿主）识别为异物时触发；由此产生的免疫反应通过促进细胞溶解活性激活供体T细胞，攻击受体的组织以消除外来抗原。人类白细胞抗原（HLA）差异、供体或受体高龄、供体同种免疫（例如，既往输血、妊娠）、使用外周血作为造血干细胞来源以及预处理方案的强度都已被确定为急性GvHD的危险因素。
干预措施基于对皮肤表现的持续评估、瘙痒和疼痛相关症状的管理、免疫抑制剂剂量、局部和全身药物的应用以及情感支持。然而，尽管其对患者有巨大影响并存在感染风险，如何管理与急性皮肤GvHD相关的伤口仍不清楚；骨髓移植中心（BMTCs）之间的管理差异已有报道，并且通常基于经验性做法。现有文献推荐局部使用钙调神经磷酸酶抑制剂治疗慢性皮肤GvHD，或应用水胶体浸渍的聚氨酯薄膜治疗烧伤伤口。然而，据我们所知，关于急性皮肤GvHD的证据仅建议应用局部产品，如用于1期和2期的皮质类固醇软膏；对于更高分期，尚无伤口护理的建议。
在此背景下，我们报告一例入住我们BMTC的患有急性皮肤GvHD IV级4期的T先生的病例，该患者接受了全身治疗和软硅酮层先进敷料治疗。
CASE
T先生是一名64岁男性，被诊断为伴有骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病。他既往有焦虑抑郁综合征、动脉高血压、甲状腺切除术、双侧白内障、痔疮病理、胃食管反流病、多囊肾病史，体重指数正常为18.5。他先前因急性髓系白血病接受标准治疗入院，接受了4个周期化疗并获得完全缓解。
他入住我们的BMTC以接受同胞HLA相合HSCT。HSCT前进行的清髓性预处理方案包括静脉注射白消安（Busulfex Tillomed, Tillomed Laboratories Ltd, Luton, United Kingdom）3.2 mg/kg/天，每日四次，持续四天，和静脉注射氟达拉滨（Fludarabina Teva, Teva Italia, Milan, Italy）40 mg/m2，每日一次，持续三天，通过中心静脉导管给药。
GvHD的预防包括在HSCT前三天静脉注射兔抗胸腺细胞免疫球蛋白（Grafalon, Neovii Pharmaceuticals AG, Rapperswil-Jona, Switzerland）10 mg/kg，每日一次，持续三天；从HSCT前一天开始静脉注射环孢素（Sandimmun, Novartis Farma, Milan, Italy），每日两次，起始剂量为3 mg/kg/天，并根据治疗药物监测进行调整直至HSCT后39天。甲氨蝶呤（Metotrexato Teva, Teva Italia, Milan, Italy）15 mg/m2每日一次在HSCT后第一天静脉给药，10 mg/m2每日一次在HSCT后第三天和第六天给药。此外，在HSCT前一天静脉注射了利妥昔单抗（Truxima, Mundipharma Pharmaceuticals, Milan, Italy）360 mg。第二天，T先生接受了来自HLA相合同胞供体外周血的CD34+造血干细胞（8.5 × 106/kg）和CD3+细胞（21 × 107/kg），AB0同型。粒细胞恢复（中性粒细胞 >1000/mmc）记录在HSCT后第15天。
HSCT后17天，他出现面部、躯干、双侧手掌和双侧下肢红斑和瘙痒，诊断为急性皮肤GvHD II级3期（斑丘疹 >50% BSA），无肝脏或GI受累。因此，开始急性GvHD的一线治疗，从HSCT后第17天开始静脉注射6-甲基强的松龙（Urbason, Sanofi Italia, Milan, Italy）2 mg/kg/天，随后缓慢减量直至HSCT后33天停药，伴有皮肤改善迹象。HSCT后38天，他皮肤营养不良，肘部、下肢和腹部有多处结痂伤口，使用局部杏仁油（我们医院药房的制剂，50 mL瓶）每日两次治疗。HSCT后39天，诊断为T血栓性微血管病（TMA），重新开始静脉注射6-甲基强的松龙1 mg/kg/天并停用环孢素。此外，局部应用基于氢化可的松-17-丁酸酯0.1%（Locoidon, Leo Pharma, Rome, Italy）的类固醇治疗，每日两次，持续8天，未见改善迹象。
HSCT后47天，TMA正在改善而伤口正在恶化；因此，开始二线治疗，加用钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司（Prograf, Astellas Pharma, Milan, Italy）0.5 mg静脉注射每日一次，并每周进行体外光分离置换法（ECP） sessions。HSCT后70天，在二线治疗开始近1个月后，尽管有一些皮肤GvHD反应的鼓舞迹象，但由于TMA停用了他克莫司。作为三线治疗，在HSCT后70天加用了肿瘤坏死因子-α抑制剂依那西普（Enbrel, Pfizer, Puurs-Sint-Amands, Belgium）50 mg皮下注射，每周两次。
然而，在HSCT后75天，GvHD不再有反应并恶化为IV级4期（全身性红皮病（>50% BSA）加上大疱形成和>5% BSA脱屑，无肝脏或GI受累），上下肢、部分胸部和躯干以及骶骨水平出现广泛的疼痛性皮肤伤口。
因此，开始第四线超说明书用药JAK 1至2抑制剂鲁索替尼（Jakavi, Novartis Pharma, Milan, Italy）口服10 mg每日两次，然后根据血细胞计数和GvHD反应进行调整。同时，停用了依那西普。
从HSCT后第70天开始，除了上述全身治疗外，还开始了皮肤护理，包括推荐的卫生护理、小心擦干和特殊衣物。护士每天一次用温水和保湿清洁剂（Bioderm Dermolatte, Farmoderm, Novate Milanese, Italy）进行温和的卫生护理，用于治疗干燥敏感皮肤，具有自平衡pH值，小心擦干皮肤而不摩擦，以避免新的皮肤微创伤；开始每2小时变换体位以减轻伤口压力，并鼓励他穿着天然非合成纤维睡衣和内衣；营养师建议的适当营养和水分包括每天喝2升水，并将每日需求增加30%，摄入高热量食物。
当伤口从HSCT后第75天开始几乎在全身表面（上下肢、部分胸部、躯干和骶骨水平）出现浅表均匀出血时，用预热至37°C至39°C温度的乳酸林格氏液（Ringer Lattato, Fresenius Kabi Italia, Verona, Italy）清洗。通过轻轻拍打而不摩擦来擦干，以减少对伤口床的进一步损伤。每天提供护理，使用无菌手套、纱布和铺单以降低感染风险；此外，在换药期间覆盖T先生以中和因表皮层脱落导致的体温调节功能丧失引起的寒冷感。每次换药前后持续评估疼痛；每次治疗前口服硫酸吗啡10 mg/5 mL（Oramorph, Molteni Farmaceutici, Scandicci, Italy）。
从HSCT后第75天开始，每天早上一次将一种聚酯网形式的软硅酮先进敷料，带有非常薄的微穿孔硅酮层（Mepitel One, Mölnlycke Health Care, Göteborg, Sweden）应用于上肢、部分胸部、躯干和骶骨水平的浅表渗出伤口。主要在上肢和下肢的带有纤维蛋白的伤口使用含有藻酸盐的水凝胶（Nu-Gel, 3M GmbH, Rüschlikon, Switzerland）治疗，该水凝胶应用于硅酮层下方。第二种敷料每两天更换一次。
然后将硅酮敷料覆盖上剖腹手术纱布（Tampone laparotomico di garza idrofila, Mediberg, Bergamo, Italy），这允许覆盖更大的体表面积，并用管状网（Bendelast, Pharmac-Zabban, Calderara di Reno, Italy）固定在躯干和腿部。避免使用粘性敷料以防止皮肤撕裂。
4天内（HSCT后79天），伤口渗出减少，出血减少，皮肤GvHD略有改善，而带有纤维蛋白的伤口纤维蛋白减少，肉芽组织增多；在第九次ECP session后（HSCT后83天），所有伤口开始再上皮化，包括骶骨水平的渗出伤口和带有纤维蛋白的伤口，且无新伤口出现。
HSCT后89天，敷料改为每两天更换一次，并使用透明聚氨酯敷料（Tegaderm roll, 3M GmbH, Rüschlikon, Switzerland）来稳定剖腹手术纱布。
在HSCT后第104天，除背部3个小伤口（2.0 × 2.0 cm）使用硅酮敷料治疗外，所有伤口均愈合。几天后，GvHD被认为已解决。T先生接受了10次ECP sessions，以及每日口服鲁索替尼，该药在出院后继续使用。
DISCUSSION
迄今为止，急性皮肤GvHD的伤口护理大多基于经验性方法，并主要由患者表现、症状和偏好决定。考虑到3期和4期GvHD伤口与II级和III级烧伤损伤的相似性，可能会使用用于烧伤的敷料。磺胺嘧啶银软膏、含银的聚氨酯泡沫敷料以及分散在脂质基质中的水胶体浸渍聚氨酯薄膜已被报道和评估用于烧伤伤口的愈合。David及其同事的一项随机对照试验在创伤和烧伤患者中比较了带有软硅酮接触层的聚氨酯薄膜敷料与分散在脂质基质中的水胶体浸渍聚氨酯薄膜。结果显示两种药物均耐受良好。最后，在一名53岁患有右腿溃疡的男性中应用了含有溶葡萄球菌素的水凝胶和抗菌蛋白酶敷料，结果有希望；然而，该患者患有慢性GvHD。
我们选择使用基于软硅酮层的先进敷料。在创伤和烧伤患者中，比较带有软硅酮接触层的聚氨酯薄膜与水胶体浸渍聚氨酯薄膜显示，软硅酮层在伤口愈合和无痛去除方面效果更好。在一个包含3名大疱性表皮松解症患者的病例系列中，发现软硅酮敷料能有效促进伤口愈合。在一个包含2名部分厚度伤口患者的病例系列中，据报道非粘性硅酮网敷料能导致快速愈合过程，以无创伤方式吸收伤口床的渗出液引流。在皮肤撕裂患者中，与传统敷料相比，使用硅酮粘附层减少了换药期间的疼痛和不适。通常，软硅酮敷料可以保留数天，从而确保不受干扰的愈合过程。
使用软硅酮层敷料几天后，T先生的伤口显示出改善迹象，治疗一个月后完全愈合。据我们所知，迄今为止在急性GvHD领域仅报道过一例病例，涉及一名接受异基因HSCT的64岁男性。4期皮肤GvHD采用软硅酮敷料外加聚氨酯泡沫敷料治疗，导致治疗10天后愈合。该敷料实现了疼痛控制、伤口愈合以及预防感染和皮肤浸渍。然而，我们的病例很复杂，因为发生了TMA，这可能影响了急性GvHD的进程。当免疫抑制治疗最初因停用环孢素和随后停用他克莫司而减少时，皮肤GvHD复发，揭示了同时治疗这两种并发症的困难。然而，总体结果是积极的。
CONCLUSIONS
我们的案例研究有助于增加关于急性皮肤GvHD管理的知识。除了作为金标准的全身治疗外，使用基于软硅酮层的先进敷料进行伤口护理改善了T先生的结局。需要进行初步精心设计的研究，以大规模评估软硅酮层在异基因HSCT受者皮肤GvHD管理中的有效性，为其使用提供进一步建议。
