木村智史|岛尻翔平|新田步美|佐藤宏明|野口弘嗣|中山敏之
日本北九州市八幡市医院临床病理科
摘要
舌鳞状细胞癌（SCC）是最常见的口腔癌类型，由于其侵袭性强且在晚期预后较差，仍然是一个主要的临床挑战。标准治疗方法（包括手术、放疗和化疗）效果有限，这凸显了开发新治疗策略的必要性。最近，免疫疗法作为一种有前景的方法出现，主要得益于其能够重塑肿瘤微环境（TME）。越来越多的证据表明，趋化因子信号在舌SCC中起着关键作用，通过调节免疫调节细胞的招募和功能来发挥作用。特别是由肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞产生的趋化因子配体22（CCL22），会促进表达趋化因子受体4（CCR4）的调节性T细胞的积累，从而建立免疫抑制性的TME，促进肿瘤进展和免疫逃逸。此外，新兴研究表明，TME中的组胺相关通路可以诱导CCL22的表达，进而放大免疫抑制性反馈循环，进一步调节肿瘤-免疫相互作用，尽管其在舌SCC中的确切作用尚未完全明了。深入理解这些相互关联的网络可能会发现新的治疗靶点，并提高现有免疫疗法（包括免疫检查点抑制剂）的效果。本综述提供了关于舌SCC免疫状况的更新概述，特别强调了CCL22–CCR4轴及其与组胺信号之间的相互作用。更深入地了解CCL22和组胺介导的通路可能有助于开发更有效和个性化的舌SCC免疫疗法。
引言
头颈部癌症是全球十大常见癌症之一[1]，其中舌鳞状细胞癌（SCC）是最常见的亚型[2]。烟草和酒精是该癌症的主要风险因素[3]。尽管早期阶段的生存率相对较高，但治疗（尤其是手术）常常会导致功能和生活质量下降，这突显了早期检测和新治疗策略的重要性[4][5]。组织病理学上，分化良好的SCC是最常见的类型。虽然肿瘤大小和侵袭深度（DOI）是最强的预后指标[6]，但其他特征（如最差的侵袭模式（WPOI）和肿瘤出芽）也作为侵袭性的预测因子受到了关注[7][8]。这些组织病理学特征不仅受肿瘤自身性质的影响，还受肿瘤微环境（TME）的影响[9]。TME由多种细胞组成，包括中性粒细胞、淋巴细胞、白细胞、成纤维细胞、内皮细胞和单核细胞/巨噬细胞。这些细胞通过自分泌和旁分泌信号通路促进肿瘤进展和血管侵袭[10][11][12]。在这些分子中，趋化因子起着特别重要的作用。作为小分子细胞因子，趋化因子介导细胞间通讯并诱导趋化性。根据半胱氨酸残基的排列方式，它们被分为四个亚组：CC、CXC、CX3C和XC。其中一种趋化因子——趋化因子配体22（CCL22）主要由单核细胞/巨噬细胞表达，并与其受体CCR4结合。CCR4主要表达在T淋巴细胞上，尤其是T辅助（Th）2细胞上，其在免疫调节中的作用日益受到关注[13][14]。近年来，CCL22被确认为参与肿瘤免疫逃逸的趋化因子。它由肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和树突状细胞分泌，并将调节性T细胞（Tregs）招募到肿瘤部位[15]。肿瘤内的Treg浸润被认为会抑制抗肿瘤免疫反应，从而促进肿瘤进展和免疫治疗耐药性[16]。与这些跨癌症的研究结果一致，包括我们之前的研究，也报告了CCL22表达与舌SCC中Treg浸润之间的相关性，表明CCL22–CCR4轴可能是该疾病中的潜在生物标志物和治疗靶点[16][17][18]。同时，组胺及其受体已被确定为多种恶性肿瘤中TME的功能组成部分，它们调节免疫细胞行为和细胞因子产生[19][20][21]。组胺信号调节抗原呈递细胞的功能和细胞因子平衡，从而影响局部免疫反应。此外，最新证据表明，组胺H1受体的激活会促进免疫抑制性巨噬细胞表型的形成，并削弱抗肿瘤T细胞免疫，从而增加对免疫检查点阻断的耐药性[22]。新兴证据（包括我们团队的研究）表明，组胺信号也可能影响肿瘤内的CCL22表达和活性，尽管这种相互作用在舌SCC中的机制和临床意义尚未完全明了[23][24][25]。本综述旨在总结舌SCC中CCL22的表达动态，并讨论其病理和免疫学意义。此外，我们还探讨了其与TME的关系以及潜在的未来治疗应用。虽然已经描述了趋化因子、调节性T细胞和免疫检查点在舌SCC中的个体作用，但本综述将CCL22–CCR4轴与组胺介导的免疫调节和肿瘤侵袭的病理特征结合起来，提供了一个统一的框架来理解该疾病中的免疫抑制网络形成和治疗耐药性。节选内容
舌SCC中TME的特征
长期以来人们已经认识到肿瘤周围存在炎症反应。最近的研究表明，围绕肿瘤的细胞显著影响癌症的生长和进展，现在被认为是重要的风险因素。这种环境通常被称为TME，如图1所示[26][27]。在舌SCC中，TME在肿瘤发生、进展和治疗抵抗中起着关键作用，它由多种免疫特征塑造[28]。CCL22的功能和表达调控概述
CCL22主要由巨噬细胞和树突状细胞产生[55]，属于CC趋化因子家族。它之前被认为编码在16q13染色体上，但最近被重新定位到16q21[56]。值得注意的是，大多数CC趋化因子都编码在16染色体上。唯一与CCL22位置接近的趋化因子是CCL17，后者也通过与CCR4结合来发挥作用。重要的是，CCL22在调节免疫反应和维持稳态方面起着作用。CCL22表达与病理进展因素的关联
在舌SCC中，CCL22表达与TME中的免疫抑制机制密切相关[81]。此外，越来越多的证据表明，CCL22表达升高与肿瘤进展和侵袭性的关键病理指标相关，包括肿瘤大小、淋巴结转移和侵袭性侵袭模式（如肿瘤出芽）[62][81]。这些病理因素反映了肿瘤的侵袭性。CCL22表达与传统的组织病理学特征相结合克服免疫抑制环境的治疗策略的重要性
随着癌症免疫疗法的进步，针对CCL22–CCR4通路的策略受到了关注。针对CCR4的抗体和抑制剂有望通过限制TME中的Treg积累来规避免疫抑制。Mogamulizumab是一种针对CCR4的治疗药物，已用于血液系统恶性肿瘤（如成人T细胞白血病-淋巴瘤），目前正在研究其在实体瘤（包括口腔癌）中的疗效和安全性结论
舌SCC的预后不仅取决于肿瘤本身的因素，还取决于TME。CCL22主要由TME内的免疫细胞分泌，它招募Tregs，从而促进免疫抑制、肿瘤进展和不良临床结果。因此，CCL22–CCR4轴既是舌SCC的关键病理驱动因素，也是一个有前景的治疗靶点。结合CCL22–CCR4阻断和免疫检查点抑制剂（ICIs），并可能通过组胺介导的途径来调节这一轴CRediT作者贡献声明
中山敏之：撰写 – 审稿与编辑，概念构思。佐藤宏明：撰写 – 审稿与编辑。野口弘嗣：研究。新田步美：撰写 – 审稿与编辑。木村智史：撰写 – 审稿与编辑，撰写原始稿件，研究，概念构思。岛尻翔平：撰写 – 审稿与编辑，研究。利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。致谢
作者感谢Uki Nanbu、Hana Nishimura、Rie Soeda、Yumiko Igawa、Sayumi Inoue、Fusa Murayama、Sayumi Kimura和Miyo Kimura在技术上的专业协助。利益冲突
作者没有需要声明的利益冲突。
