肝癌（HCC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]。其发展与慢性肝病密切相关，尤其是由乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）引起的感染[2],[3]。HBV和HCV相关的HCC病例占全球HCC病例的80%以上，尤其是在亚洲（中国和蒙古）和南非[4]。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展，但HCC患者的长期生存率仍不尽如人意[5]。作为一种新型多激酶抑制剂，多纳非尼已被广泛用于治疗多种实体瘤。它主要抑制与血管生成相关的酪氨酸激酶（例如血管内皮生长因子受体）和肿瘤细胞增殖相关的酪氨酸激酶（如Raf激酶和血小板衍生生长因子受体），从而抑制肿瘤生长[6]。目前，中国已批准多纳非尼作为创新药物用于治疗之前未接受过治疗的不可切除HCC患者[7],[8]。
药物代谢不仅影响药物疗效，还关系到药物安全性和个体化给药策略。细胞色素P450（CYP）酶作为主要的药物代谢酶系统，参与了大约75%临床药物的生物转化[9],[10]。研究表明，多纳非尼在
体内主要由CYP450酶代谢，其主要代谢物为多纳非尼N-氧化物[11]。这一代谢过程涉及多种CYP450亚型，包括CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6[12]。然而，每种亚型的具体贡献仍有待进一步阐明。此外，基因多态性可以改变酶的结构并影响代谢活性[13]。CYP3A4的基因变异可能导致个体间剂量差异显著。目前，药物遗传变异数据库（
https://www.pharmvar.org/gene/CYP3A4）显示CYP3A4的等位基因变异数量持续增加，已确认超过48种变异体。最近，在中国汉族人群中发现了8种新的CYP3A4变异体（CYP3A4.39-.46），表明个体间药物代谢的差异将更加复杂[14]。
另一方面，由于免疫功能受损，HCC患者感染风险较高，常发生流感病毒和呼吸道合胞病毒感染[15],[16],[17]。此外，持续的HBV和HCV感染不仅促进HCC的发生和发展，还影响HCC的靶向治疗效果（例如索拉非尼）[18],[19],[20]。上述现象突显了控制病毒感染在HCC治疗中的重要性。在这种情况下，广谱抗病毒药物阿比多尔具有多重治疗价值[21]。首先，它可用于治疗流感/呼吸道合胞病毒，从而降低患者感染风险[22]。最近的研究表明，阿比多尔可能抑制HBV/HCV的复制，有助于管理病毒相关的HCC[23],[24]。这种同时具有抗感染和潜在抗HBV/HCV活性的双重药理特性为多纳非尼的联合使用提供了可能性。先前的研究表明，CYP3A4是阿比多尔代谢的主要酶，而其他CYP亚型和含黄素的单加氧酶（FMOs）在其代谢中的作用较小。同时，CYP3A4也是多纳非尼的主要代谢酶。由于阿比多尔和多纳非尼都主要通过CYP3A4途径代谢，它们的联合使用可能导致在同一酶位点的代谢竞争，从而增加药物相互作用（DDI）的风险[25]。因此，深入研究这两种药物的DDI具有重要的临床意义。
在本研究中，我们通过体内、体外和计算机模拟实验系统地确定了参与多纳非尼N-氧化物形成的主要代谢酶。利用重组人微粒体，深入评估了CYP3A4基因多态性对多纳非尼代谢酶活性的影响。此外，本研究还研究了阿比多尔对多纳非尼代谢的潜在抑制作用。这些发现不仅为评估临床DDI风险提供了关键目标，也为制定个性化给药策略和指导合理用药提供了重要依据。
