引言
含二硫键的化合物在药物化学、食品化学和材料科学中扮演着重要角色。例如，它们广泛存在于多种生物活性天然产物中，包括海洋生物和葱属植物的代谢物，并在小分子药物和食品添加剂的开发中受到越来越多的关注。在药物化学中，二硫键还用于肽类药物的设计，以构建环状结构，从而增强效力、选择性和代谢稳定性。此外，二硫键作为可裂解连接子广泛应用于抗体-药物偶联物（ADCs）、小分子-药物偶联物（SMDCs）和前药中，用于药物递送。在材料科学领域，二硫化合物最近因其在锂离子电池中的潜在应用而受到关注。
尽管二硫键具有广泛的用途，但不对称二硫化物的选择性合成仍然具有挑战性，这是因为传统方法（如硫醇氧化或硫醇与亲电硫试剂的取代反应）选择性低，常常导致不需要的对称二硫化物形成。在此背景下，亲电二硫化试剂（如有机烷氧基二硫化物、有机二硫代磺酸酯和N-(有机二硫代)邻苯二甲酰亚胺）引起了相当大的关注。其中，N-有机二硫代邻苯二甲酰亚胺因其优异的稳定性和抗硫挤出性而特别有价值，并且它们可以从双边平台试剂（如N,N'-硫代双(邻苯二甲酰亚胺)或N-(吗啉-4-二硫代)邻苯二甲酰亚胺）与硫或碳亲核试剂容易地获得。
N-(有机二硫代)邻苯二甲酰亚胺的各种转化反应已被开发，但这些反应很大程度上局限于与高活性亲核试剂（如稳定烯醇化物、胺和有机金属中间体）的取代反应。最近，潘等人报道了路易斯酸活化N-(有机二硫代)邻苯二甲酰亚胺可实现与吲哚的亲电芳香取代反应，研究团队也证明了它们与否则不反应的苯胺衍生物的反应性。然而，涉及不活泼底物（如烯烃）的反应尚未见报道，并且这些转化迄今为止仅限于简单的取代反应，相对不活泼的烯烃亲核试剂的双官能团化仍有待探索。
为了弥补N-(有机二硫代)邻苯二甲酰亚胺转化中的上述空白，研究团队开发了一种使用路易斯碱催化剂活化它们的新策略。该方法能够实现烯烃与N-(有机二硫代)邻苯二甲酰亚胺的转化，得到双官能团化产物。尽管在过去十年中，通过路易斯碱催化剂活化硫代邻苯二甲酰亚胺部分对不活泼烯烃进行硫醚化以合成单硫醚已被探索，但将这种策略应用于N-(有机二硫代)邻苯二甲酰亚胺尚未实现，这主要是由于选择性活化一个硫原子而非另一个硫原子存在挑战，这常常导致不需要的单硫醚副产物。此外，由于N-(有机二硫代)邻苯二甲酰亚胺可以容易地从双边二硫化试剂制备，该策略允许模块化和多样化地构建含杂环的不对称二硫化物。
结果与讨论
在本研究开始时，团队探索了N-(叔丁基二硫代)邻苯二甲酰亚胺（1a）与4-苯基-4-戊烯-1-醇（2a）发生环化并同时引入二硫键的反应条件。当反应在四氢噻吩（THT；cat. 1）催化量存在下，于0 °C在二氯甲烷（CH2Cl2）中进行2小时时，没有发生反应。相反，当使用三氟乙酸（TFA, 1当量）作为活化剂时，以39%的收率得到了所需的二硫醚化产物3a。然而，该反应并不直接，产生了多种副产物，包括脱硫化合物。使用其他酸活化剂如乙酸、甲磺酸和三氟化硼乙醚（BF3·Et2O）没有得到所需产物。值得注意的是，将溶剂换为六氟异丙醇（HFIP）后，反应效果显著改善，在不使用酸活化剂的情况下以91%的收率得到3a。相比之下，使用三氟乙醇（TFE）导致3a的收率较低。其他环状硫醚催化剂如2-甲基四氢噻吩（cat. 2）和四氢硫吡喃（cat. 3）也能以优异的收率得到所需产物。相比之下，其他路易斯碱如六甲基磷酰三胺（HMPA；cat. 4）、六甲基硫代磷酰三胺（cat. 5）、六甲基硒代磷酰三胺（cat. 6）、二苯基二硫醚（cat. 7）和二苯基二硒醚（cat. 8）导致3a的收率较低或没有反应。
优化的环化条件（表1，条目8）成功应用于多种亲核试剂连接的烯烃（2）。带有羟基的烯烃顺利进行二硫醚化反应，得到相应的环状醚。使用(E)-5-苯基-4-戊烯-1-醇（2b）得到了具有专一反式选择性的环状醚3b。基于苯酚的羟基也具有良好的耐受性，以良好的收率得到了3c和3d。该反应也适用于带有羧酸的烯烃，用于构建内酯环。使用4-苯基-4-戊烯酸（2e）和5-苯基己-5-烯酸（2f）分别以优异的收率提供了相应的五元和六元内酯3e和3f。值得注意的是，3e的合成成功放大到2毫摩尔规模，收率达96%，证明了该方法的稳健性。同样，4-甲基戊-4-烯酸（2g）顺利进行二硫内酯化，以优异的收率得到所需产物3g。此外，基于氮的亲核试剂使得能够以高收率获得吡咯烷和吡咯烷酮取代的二硫化物3h和3i。值得注意的是，3d和3i均以单一非对映异构体形式获得。富电子芳烃也成功用作该环化反应中的亲核部分，以优异的收率得到了相应的碳环 appended 二硫化物3j。
多种N-(有机二硫代)邻苯二甲酰亚胺（1）被证明可以参与与4-苯基-4-戊烯酸（2e）的二硫内酯化反应。N-(4-甲氧基苄基二硫代)邻苯二甲酰亚胺（1b）的反应以良好的收率得到了所需的内酯3k。除了烷基取代的N-(有机二硫代)邻苯二甲酰亚胺外，芳基取代的类似物也具有良好的耐受性。芳环对位上的给电子和吸电子基团对反应没有显著影响，以高收率提供了所需的内酯含二硫化物3m–3o。值得注意的是，N-(2-萘基二硫代)邻苯二甲酰亚胺（1g）也以定量收率得到了所需产物3p。
该反应条件不仅适用于简单的环化反应，也适用于级联转化。(E)-2-香叶基苯酚（4）与N-(苯基二硫代)邻苯二甲酰亚胺（1c）的多烯环化反应高效进行，以单一非对映异构体的形式得到了三环二硫化物5。此外，烯丙基三甲基硅烷（6）（3.0当量）的反应导致了双加成产物7的良好收率形成。推测该反应通过烯丙基三甲基硅烷（6）的初始加成进行，生成稳定的碳正离子中间体，随后进行第二次加成步骤。
N-二硫代邻苯二甲酰亚胺试剂（1）的一个关键优势在于它们可以通过模块化前体与各种亲核试剂的反应容易地合成。考虑到这一特点以及成功的环化反应，团队进一步探索了本反应在不对称二硫化物模块化合成中的应用背景。首先，利用团队最近开发的双边二硫化物平台分子N-(吗啉-4-二硫代)邻苯二甲酰亚胺（8）来构建环状醚部分。随后进行本研究开发的内酯化反应，得到了同时带有环状醚和内酯部分的不对称二硫化物10，这是通过常规方法难以获得的。接下来，从N,N'-硫代双(邻苯二甲酰亚胺)（11）和保护的半胱氨酸12构建了一个二硫键，然后与2e进行二硫内酯化，得到了同时带有半胱氨酸和内酯部分的不对称二硫化物14。该反应的实用性通过羧酸 appended 烯烃2e的形式二硫羟化反应得到进一步证明。2e与N-叔丁基二硫代邻苯二甲酰亚胺（1a）进行内酯化，随后水解酯部分，得到了同时带有羟基和羧酸部分的不对称二硫化物15。
团队对不对称环化反应进行了初步研究。在丹麦开发的手性路易斯碱催化剂（cat. 9）存在下，带有基于氮的亲核部分的烯烃2h的反应以中等对映选择性得到了吡咯烷取代的二硫化物3h。这一令人鼓舞的结果为未来开发对映选择性变体提供了基础。
结论
总之，研究团队开发了一种路易斯碱催化策略，拓展了N-(有机二硫代)邻苯二甲酰亚胺对烯烃的反应性。采用HFIP和环状硫醚催化剂的优化条件能够实现高效的环化和级联过程，产生多种杂环和碳环稠合的二硫化物。重要的是，该方法允许从容易获得的双边试剂（如N-(吗啉-4-二硫代)邻苯二甲酰亚胺（8）和N,N'-硫代双(邻苯二甲酰亚胺)（11））模块化构建不对称二硫化物，从而为生物活性分子和功能材料的设计提供了新的机会。预计该策略不仅将推进二硫化学的合成工具箱，还将激励在药物发现、连接子设计和材料开发中的应用。
