1. 引言
再生障碍性贫血（AA）是一种以骨髓造血功能衰竭导致全血细胞减少为特征的严重血液疾病。在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中，AA的病理生理过程因HIV诱导的免疫失调而更为复杂。早期检测对于有效管理和改善患者预后至关重要。近年来，生物标志物研究的进展为增强HIV感染者AA的早期诊断和监测提供了新的机遇。
1.1. 目的
本综述旨在探讨和评估用于HIV感染者AA早期检测的新兴生物标志物。
1.2. 依据
早期检测HIV感染者的AA至关重要，因为延迟诊断可能导致严重的并发症。传统的诊断方法存在侵入性、成本高且通常在疾病晚期进行等局限性。鉴于HIV相关的免疫失调、慢性炎症、机会性感染以及抗逆转录病毒治疗（ART）潜在的骨髓毒性，开发无创、敏感且特异的早期生物标志物具有紧迫的临床需求。
2. 材料与方法
本叙述性综述通过系统性文献检索进行，旨在识别2000年1月至2025年4月期间关于HIV感染者AA早期检测生物标志物的研究进展。检索数据库包括PubMed、Scopus和Web of Science。
2.2. HIV感染者再生障碍性贫血的病理生理学
HIV感染者AA的病理生理学涉及HIV诱导的免疫失调、骨髓衰竭和病毒直接效应之间的复杂相互作用。HIV感染导致慢性免疫激活和炎症，其特征是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）等促炎细胞因子水平升高，这些细胞因子可抑制造血干细胞（HSC）的增殖和分化，并诱导细胞凋亡。此外，HIV可直接感染骨髓细胞（如HSC），或通过改变骨髓微环境（如基质细胞功能失调）间接损害造血功能。自身免疫机制也可能参与其中，慢性免疫激活可能导致针对造血细胞或骨髓成分的自身抗体产生。遗传和表观遗传因素亦可影响HIV感染者对AA的易感性。
2.3. 新兴血液学生物标志物
新兴的血液学生物标志物为HIV感染者AA的早期检测和管理提供了潜力。
2.3.1. 网织红细胞计数
网织红细胞计数是反映骨髓活性和红细胞生成的关键指标。在AA中，由于红细胞生成受损，网织红细胞水平通常较低。监测HIV感染者的网织红细胞计数有助于发现贫血的早期迹象并评估骨髓对贫血的反应。
2.3.2. 骨髓活检结果
骨髓活检仍是评估AA的关键诊断工具，可发现细胞减少、脂肪空间增加和发育异常变化等特征，有助于鉴别诊断。
2.3.3. 胎儿血红蛋白（HbF）水平
胎儿血红蛋白（HbF）水平升高可能与AA等血液疾病相关，可作为贫血性质和严重程度的补充信息。
2.3.4. 促红细胞生成素水平
促红细胞生成素（EPO）水平在AA中可能因代偿性反应而升高，但其与骨髓功能的关系在HIV背景下较为复杂。
2.3.5. 可溶性CD26和CD27
可溶性CD26（sCD26）和可溶性CD27（sCD27）是反映T细胞激活和免疫系统失调的免疫标志物，其水平升高与慢性炎症和免疫激活相关，可能为AA的免疫介导方面提供见解。
2.3.6. 贫血相关微小RNA
微小RNA（miRNA），如miR-146a和miR-155，因其在调节炎症和造血中的作用，显示出作为贫血生物标志物的潜力。miRNA谱分析可提供对AA分子机制的深入理解。
2.3.7. CD34+干细胞计数
CD34+细胞是存在于骨髓和外周血中的造血干细胞。在AA中，CD34+细胞数量可能因造血功能受损而减少，有助于评估骨髓衰竭程度和治疗反应。
2.3.8. 生长因子水平
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和血小板生成素（TPO）等生长因子水平的改变可反映骨髓对AA的反应状态。
2.5. 血液学生物标志物
血液学参数是诊断骨髓衰竭综合征的基础。在HIV相关AA中，早期血液学变化可能先于明显的全血细胞减少。关键标志物包括反映红细胞生成受损的绝对网织红细胞计数（通常降低）、反映循环祖细胞池的外周血CD34+造血干细胞计数（可能显著减少）以及可能提示无效造血的红细胞分布宽度（RDW）增加。此外，在排除维生素B12或叶酸缺乏后出现的平均红细胞体积（MCV）增大（大细胞症）可能提示早期骨髓应激或毒性，尤其在接受齐多夫定（Zidovudine）为基础ART的患者中。监测这些标志物有助于在AA临床症状明显之前识别骨髓活动的细微偏差。
2.6. 免疫学生物标志物
免疫介导的造血祖细胞破坏是获得性AA的标志，而在HIV感染者中，持续的免疫激活加剧了这一过程。若干细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），与骨髓抑制有关。这些细胞因子水平升高可促进造血干细胞（HSC）凋亡并抑制其增殖。白介素-6（IL-6）和白介素-1β（IL-1β）也参与了损害HIV感染者造血的炎症环境。此外，可溶性免疫检查点分子，如程序性死亡受体-1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），在AA和晚期HIV感染者中均观察到水平升高，这些分子可能反映了持续的免疫耗竭和骨髓免疫失调。参与凋亡信号传导的标记物如Fas（CD95）和Fas配体，在免疫介导的骨髓损伤期间于T细胞和骨髓祖细胞中上调，其在血浆或骨髓穿刺液中的检测可能为免疫介导的血细胞减少和早期AA提供证据。
2.7. 分子生物标志物
在分子水平，几种有前景的生物标志物已显现出对HIV感染者AA早期检测的潜在价值。微小RNA（miRNA）——调节基因表达的小分子非编码RNA——与造血调控有关。miR-150、miR-155和miR-29b的异常表达与干细胞功能受损相关，可作为骨髓功能障碍的早期、微创标志物。端粒长度是干细胞复制能力的替代指标，在特发性和免疫介导的AA患者中发现显著缩短。HIV感染可能因慢性免疫激活和氧化应激加速端粒磨损。因此，测量白细胞中的端粒缩短可能有助于在骨髓衰竭临床表现出现之前识别有AA风险的HIV阳性个体。氧化应激的其他标志物——如丙二醛（MDA）和谷胱甘肽（GSH）水平——与骨髓微环境中细胞损伤增加相关。此外，像γH2AX（H2A组蛋白家族成员X）这样的标志物，指示DNA双链断裂，为造血细胞的基因组不稳定性提供了证据，可能预示骨髓耗竭的早期阶段。蛋白质组学的进展也识别出参与骨髓龛稳态维持的新型血浆蛋白，如骨桥蛋白（Osteopontin）、基质细胞衍生因子-1（SDF-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）。这些分子在干细胞滞留、迁移和存活中发挥作用，其失调可能预示着即将发生的骨髓衰竭。
2.8. 诊断与治疗意义
新兴分子生物标志物为管理HIV感染者AA提供了重要的诊断和治疗优势。
2.8.1. 诊断意义
分子生物标志物可显著增强AA的早期检测和诊断，例如识别与骨髓衰竭相关的特定基因突变（如TP53或DKC1）或异常DNA甲基化模式。生物标志物分析允许更精确的风险分层，例如高水平的促炎细胞因子或改变的T细胞亚群可能指示严重的免疫失调和AA进展的高风险。循环肿瘤DNA（ctDNA）和蛋白质组学标志物等提供了监测疾病进展和治疗反应的非侵入性方法。此外，这些标志物有助于将AA与其他具有相似临床表现的疾病区分开来。
2.8.2. 治疗意义
分子生物标志物的使用使得能够制定个性化治疗策略。例如，识别特定的基因突变或表观遗传改变可以指导旨在纠正根本异常的特异性靶向治疗。识别免疫检查点分子（如PD-1或PD-L1）的过表达可能提示使用免疫检查点抑制剂来调节免疫反应和改善造血。定期评估miRNA、ctDNA和蛋白质组谱等生物标志物可在治疗过程中提供实时反馈，指导调整治疗方案。生物标志物还有助于管理与AA及其治疗相关的并发症，并可作为预测疾病结局和长期预后的有价值的指标。
2.9. 挑战与研究空白
尽管在识别HIV感染者AA早期检测的潜在生物标志物方面取得了显著进展，但仍存在若干挑战限制其临床效用和广泛应用。一个主要的限制是这些生物标志物的特异性问题。许多与AA相关的血液学和免疫学指标与HIV感染本身或其他常见HIV相关并发症（如机会性感染和药物毒性）引起的变化重叠。这种缺乏特异性的情况使生物标志物升高的解释复杂化，并降低了其在区分早期AA与HIV中其他血细胞减少原因方面的可靠性。另一个显著挑战是生物标志物表达在不同HIV感染人群中的变异性。遗传背景、HIV亚型、合并感染（如结核病、肝炎）和营养状况的差异会影响基线生物标志物水平和疾病进展模式，这种异质性使得难以建立适用于不同地区和患者群体的通用截断值或诊断阈值。此外，许多生物标志物在HIV相关骨髓衰竭的自然史中表现出时间波动性，需要纵向监测以准确捕捉早期疾病信号，但迄今为止的大多数研究都是横断面的。合并感染和ART方案进一步使生物标志物的解释复杂化。区分由HIV介导的免疫失调驱动的AA与药物诱导的血细胞减少或感染相关的骨髓损伤仍然是一个关键的临床挑战。当前大多数研究受到样本量小、缺乏纵向数据和方法学不一致的限制，强调需要进行精心设计、多中心的前瞻性研究。
3. 结论
早期检测HIV感染者的AA是一个需要创新诊断方法的重大挑战。血小板生成素、造血干细胞标志物、免疫激活标志物、细胞因子谱和外来体微小RNA（miRNA）等新兴生物标志物的探索为弥补这一诊断空白提供了重要前景。这些标志物反映了AA的潜在病理生理学，并提供了可纳入高危HIV患者常规监测方案的非侵入性选项。HIV与免疫系统之间的相互作用显著促进了AA的发展，慢性免疫激活、直接病毒效应和抗逆转录病毒药物毒性对骨髓施加了额外压力。捕捉这些相互作用的生物标志物为了解骨髓功能障碍的早期阶段提供了宝贵见解。早期检测允许及时干预，这对于预防AA进展和提高患者生存率至关重要。此外，本综述中识别的分子和细胞标志物，如CD34+细胞和端粒长度，对于理解HIV背景下骨髓衰竭的更广泛影响具有重要潜力。这些生物标志物不仅能够实现早期诊断，还为了解驱动AA的机制提供了更深入的理解，这些见解对于开发可改善HIV患者血液学和免疫恢复的靶向治疗至关重要。
