综述：转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗策略：ARTA和紫杉醇治疗后治疗选择的叙述性综述

这篇综述系统梳理了转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）在经历雄激素受体靶向药物（ARTA）和多西他赛治疗后的后续治疗策略。文章重点探讨了放射性配体疗法（如177Lu-PSMA-617）、卡巴他赛、PARP抑制剂（针对BRCA等HRR基因突变）、化疗再挑战等方案的循证医学证据，并强调了在缺乏头对头比较试验的情况下，治疗方案的选择需综合考虑疗效、毒性、生物标志物（如PSMA表达、BRCA状态）、患者合并症及医疗资源可及性等个体化因素。本文为临床医生在该复杂治疗场景下的决策提供了实用的框架。

引言

过去二十年，转移性前列腺癌的治疗格局发生了显著演变。多西他赛和雄激素受体靶向药物（ARTAs），包括阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺，现已与雄激素剥夺疗法（ADT）联合，成为晚期疾病一线全身治疗的基石。尽管取得了这些进展，许多患者最终仍会在接受多西他赛和一种ARTA后出现疾病进展，这催生了对于有效的耐药后策略的迫切需求。在此之后的治疗选择，往往更多地由生物标志物状态、影像学可及性、合并症和报销政策指导，而非头对头的比较数据。这篇综述旨在批判性地评估多西他赛和ARTA治疗后的可选方案及其临床证据。

卡巴他赛 vs. 镥-177：一线竞争者

两项关键的III期临床试验确立了卡巴他赛和镥-177（¹⁷⁷Lu-PSMA-617）疗法在一种ARTA和多西他赛化疗后进展的mCRPC患者中的治疗地位。TROPIC试验为卡巴他赛在mCRPC患者中的应用奠定了基础，而2019年的CARD试验进一步巩固了其地位。卡巴他赛相比米托蒽醌显著改善了中位总生存期（OS）。然而，该治疗与显著的血液学毒性相关。

十年后，VISION试验证明了放射性配体疗法¹⁷⁷Lu-PSMA-617在既往接受过ARTA和紫杉烷类化疗的mCRPC患者中的疗效。在PSMA-PET阳性的患者中，¹⁷⁷Lu-PSMA-617相比单独标准护理显著改善了影像学无进展生存期（PFS）和OS。但对照组并未包含卡巴他赛，留下了关于两种药物相对有效性的未解问题。

TheraP试验是首个直接比较¹⁷⁷Lu-PSMA-617与卡巴他赛的前瞻性随机II期研究。该研究基于PSMA-PET阳性且符合FDG-PET排除标准筛选患者。¹⁷⁷Lu-PSMA-617表现出更高的前列腺特异性抗原（PSA）应答率和更低的≥3级不良事件发生率。然而，2024年的更新分析未显示OS存在差异，表明研究两组之间存在显著的交叉治疗。尽管如此，考虑到¹⁷⁷Lu-PSMA-617更低的3-4级不良事件发生率和改善的患者报告结局，可以合理推断其治疗期间的生活质量优于卡巴他赛。

FRAMCAP登记处提供的观察性数据对两种治疗策略进行了回顾性比较。接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的患者OS数值上长于接受卡巴他赛的患者，但混杂因素和潜在选择偏倚限制了直接比较。值得注意的是，¹⁷⁷Lu-PSMA-617组许多患者年龄更大、体能状态更差，提示其真实世界有效性可能接近或超过试验所见。

另一项多中心回顾性研究（LuCaS）评估了序贯接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617和卡巴他赛治疗的患者，结果显示无论先使用哪种药物，对任一药物的应答率或OS均无差异。但这未考虑因任何原因未能接受后续延长生命治疗的患者损耗。

总之，来自TheraP、FRAMPCAP和LuCaS的证据表明，在多西他赛和ARTA治疗后，¹⁷⁷Lu-PSMA-617和卡巴他赛都是有效的治疗选择。在PSMA-PET筛选的人群中，¹⁷⁷Lu-PSMA-617可能提供更优的PSA应答和疾病控制，以及更有利的毒性特征。然而，随机或回顾性比较中均未证实一致的OS优势。

重要的是，¹⁷⁷Lu的更广泛应用受到实际限制，即对PSMA-PET成像、放射性配体基础设施和高治疗成本的要求，这在许多医疗环境中限制了其可用性。相比之下，卡巴他赛可及性更广，有长期III期数据支持，并且对于不符合¹⁷⁷Lu治疗条件或该疗法不可用的患者，仍然是适当的标准治疗。治疗决策应个体化，考虑疾病生物学、影像学资格、物流和患者偏好。

镭-223

氯化镭-223是一种靶向骨骼的α发射体，被批准用于治疗有症状骨转移且无已知内脏疾病的mCRPC。其批准基于ALSYMPCA试验。大约57%的患者曾接受过多西他赛化疗。镭-223相比安慰剂显著改善了OS，并对首次症状性骨骼事件（SSE）发生时间和生活质量（QoL）保持有有利影响。该治疗通常耐受性良好，骨髓抑制和胃肠道毒性发生率低，使其对治疗耐受性有限的患者具有吸引力。

一项随后的网络荟萃分析比较了多西他赛治疗后进展的mCRPC患者中二线全身疗法的疗效和安全性。分析显示镭-223和卡巴他赛具有相当的OS获益，但镭-223表现出显著更有利的安全性特征，严重不良事件发生率在所有研究的药物中最低。相比之下，卡巴他赛与最高的≥3级不良事件发生率相关，尤其是血液学毒性。这些发现表明，对于仅有骨骼症状且化疗耐受性有限的患者，镭-223提供了与卡巴他赛同等的生存获益，同时最小化了治疗相关负担。

最近报道的RAPSON试验评估了镭-223和多西他赛的序贯策略。虽然组间未观察到OS或影像学PFS的显著差异，但以镭-223起始治疗与改善健康相关生活质量、更低的血液学毒性和更好的耐受性相关。

一项回顾性研究评估了镭-223进展后使用¹⁷⁷Lu-PSMA-617的可行性，支持镭-223在放射性配体疗法不断发展的时代中的现代角色。在镭-223失败后8周内接受Lu-PSMA治疗的28例患者中，64%达到PSA下降≥50%，中位PFS为10.6个月，OS为18.4个月，提示Lu-PSMA是镭-223后有效的挽救策略。

这些发现强调，镭-223对于有症状、仅限骨骼的mCRPC患者，尤其是在下一代成像和基因检测可及性有限、患者不太可能耐受化疗的情况下，仍然是一个可行、耐受性良好的治疗选择。然而，其使用受到可用性以及仅限于无内脏转移患者资格的限制，这强化了在不断发展治疗格局中及时给药和审慎排序的必要性。

PARP抑制剂

PARP抑制剂现已成为伴有同源重组修复（HRR）基因改变的mCRPC患者的标准治疗，约20-25%的病例存在此类改变，其中BRCA2突变最为常见。通常在ARTAs进展后以及通常一线紫杉烷化疗后使用，其批准使用情况因地区而异。基于PROfound试验，奥拉帕利在伴有HRR基因改变的mCRPC患者中，相比第二种ARTA显著改善了影像学PFS和OS，在BRCA2突变肿瘤中观察到的获益最大。TRITON2 II期试验证明了鲁卡帕利在既往接受过ARTA和化疗的BRCA1/2突变mCRPC中的活性。两项试验在非BRCA的HRR突变中均显示疗效有限，强调了根据检测到的特定基因异常个体化决策的重要性。

包含ARTA和PARP抑制剂的联合方案（如PROPEL中的奥拉帕利+阿比特龙，MAGNITUDE中的尼拉帕利+阿比特龙，TALAPRO-2中的他拉唑帕利+恩扎卢胺）在一线mCRPC环境中显示出疗效。虽然监管标签并未明确排除既往ARTA暴露，但所有三项关键试验要么排除，要么严格限制在mCRPC环境中既往使用第二代AR通路抑制剂。因此，这些研究未为既往ARTA进展的患者（本综述关注的人群）提供证据。基于此原因，ARTA-PARP抑制剂联合方案不在ARTA后治疗排序的背景下讨论。

PARP抑制剂通常耐受性良好。常见副作用包括贫血、疲劳、恶心和血小板减少，联合治疗中血液学毒性更常见。骨髓增生异常综合征等严重事件罕见。定期血液监测和剂量调整有助于管理毒性而不影响疗效。

总之，对于伴有选定HRR突变的mCRPC患者，PARP抑制剂代表一种标准治疗选择，在BRCA2突变肿瘤中观察到最大获益。治疗决策应考虑精确的突变状态以优化排序和结局。

其他化疗选择

多西他赛再挑战

多西他赛和卡巴他赛都是靶向微管的紫杉烷类化疗药物，但结构差异赋予卡巴他赛克服耐药性的优势。具体而言，卡巴他赛对P-糖蛋白外排泵的亲和力降低，使其在多西他赛失败的情况下仍保持有效，支持其作为mCRPC标准二线化疗的地位。

在此背景下，FIRSTANA试验在一线mCRPC中比较多西他赛和卡巴他赛，但未能证明卡巴他赛优于多西他赛。直接比较这两种药物在后续治疗线序（多西他赛再挑战 vs. 卡巴他赛）的努力因CANTATA III期试验入组差而受阻，该试验提前终止。这使得临床医生缺乏高水平证据来指导多西他赛再挑战和卡巴他赛之间的选择。

最近，在2025年ASCO GU大会上公布的一项大型回顾性分析比较了多西他赛再挑战与卡巴他赛。该研究要求距末次多西他赛给药至少间隔90天。多西他赛再挑战显示，达到PSA下降≥90%的患者比例更高，OS更长。下次全身治疗时间在数值上长于多西他赛再挑战。PSA50应答率组间相似。

毒性特征不同并影响治疗选择。卡巴他赛与较高的中性粒细胞减少和腹泻发生率相关，但神经毒性小于多西他赛，使其对于有预先存在神经病变或体能状态良好、能耐受强化化疗的患者是更好的选择。多西他赛再挑战，特别是基于III期PROSTY试验的每两周多西他赛50 mg/m²方案，可能更适合有显著合并症或担心卡巴他赛相关毒性的患者。

多西他赛再挑战的决定通常取决于对初始多西他赛疗程的应答深度和持续时间。APCCC达成共识，如果患者在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）环境中接受多西他赛后12个月内复发，多数专家不会提供多西他赛再挑战，但如果距多西他赛给药已超过36个月，则绝大多数专家会考虑此选项。

总之，尽管卡巴他赛仍是多西他赛后标准二线紫杉烷，但近期真实世界数据提示，多西他赛再挑战在选定的患者中可能提供相当甚至更优的结局。需要进一步前瞻性研究来定义该环境下的最佳排序和个体化治疗。

侵袭性变异前列腺癌：铂类方案

约10%至20%的mCRPC患者在既往ADT暴露后发展为神经内分泌或侵袭性变异前列腺癌（AVPC）特征。此亚型常表现出独特的临床行为，包括尽管肿瘤负荷高但PSA产生低、内脏转移以及对常规AR靶向治疗耐药。

Aparicio标准常用于识别AVPC，纳入临床、生化和病理特征。Corn等人的一项II期随机试验显示，在富含AVPC特征的mCRPC患者中，卡铂和卡巴他赛形式的铂类化疗在AVPC患者中获益最大，与非AVPC亚组相比改善了PFS和总缓解率。

其他方案

除标准紫杉烷化疗外，一系列替代化疗方案已在mCRPC环境中进行研究，特别是对于重度预处理或体能状态差的患者。虽然大多数这些方法缺乏III期证据，但一些II期研究和回顾性系列提示，选定方案可能提供姑息获益或适度的疾病控制。这些包括铂类组合、节拍策略和旧药再挑战。尽管未在标准实践中广泛采用，此类方案可考虑用于后线治疗或新疗法可及性有限的情况。

第二代雄激素受体靶向药物的有限作用

第二代ARTA的使用在真实世界实践中仍然常见。然而，支持此排序临床获益的证据有限。关键的ABI-ENZA II期试验显示阿比特龙序贯恩扎卢胺策略有前景的应答，但总应答率仍然低且未证明生存获益。此外，CARD试验和PSMAfore试验均表明，卡巴他赛和¹⁷⁷Lu-PSMA-617分别提供优于第二代ARTA的生存和应答率，凸显了ARTA作为对照组的劣势。因此，第二代ARTA的使用通常应保留给不适合或拒绝替代延长生命疗法（如化疗、放射性配体疗法或PARP抑制剂）的患者。

mCRPC多西他赛和ARTA后的最新进展与未来方向

CONTACT-02：阿特珠单抗+卡博替尼

CONTACT-02 III期试验评估了PD-L1抑制剂阿特珠单抗与多激酶抑制剂卡博替尼联合，用于既往接受过下一代ARTA且可能接受过一线紫杉烷化疗的伴有盆外软组织转移的mCRPC患者。虽然联合治疗改善了影像学PFS，但未达到其OS共同主要终点，中期分析无显著OS获益。

免疫治疗

虽然前列腺癌传统上被认为是免疫学“冷”肿瘤，一小部分患者可能受益于免疫检查点抑制剂。特别是，微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）肿瘤（约占mCRPC病例的2-5%）已证明对PD-1阻断有意义的应答。基于此，FDA授予帕博利珠单抗在dMMR或MSI-H癌症（包括前列腺癌）中的肿瘤不可知批准。尽管PD-L1表达在mCRPC中变异较大且不是此环境下免疫治疗应答的可靠预测生物标志物，但一些小型研究表明高PD-L1可能与免疫炎症表型相关。然而，除dMMR/MSI-H队列外，检查点抑制剂在未选择患者中作为单药疗效有限。正在进行的研究正在调查联合方法（如与放疗、PARP抑制剂联合）以使肿瘤对免疫治疗敏感，并扩大其在前列腺癌护理中的作用。

新兴放射性配体疗法和下一代靶点

继¹⁷⁷Lu-PSMA-617成功后，新的放射性配体疗法正在研究中，特别是在LuPSMA后疾病进展的患者中。这些包括基于锕-225的α发射体（如²²⁵Ac-PSMA-I&T, ²²⁵Ac-J591）。α粒子能量更高、射程更短，可能克服对β发射药物的耐药，正在早期试验中评估。然而，其使用目前受毒性（尤其是口干）和同位素可用性的限制。

雄激素受体降解剂和T细胞衔接器

雄激素受体（AR）降解剂旨在降解受体而非阻断配体结合。初步I/II期数据显示在AR配体结合域突变患者中活性有限，但更广泛的疗效仍然有限。同时，双特异性T细胞衔接器，如靶向PSMA、激肽释放酶2和CD3的那些，已显示持久的PSA下降和早期疗效迹象。例如，pasiritamig在I期试验中显示在重度预处理的mCRPC患者中超过40%的PSA50应答，且在缓解策略下细胞因子释放综合征（CRS）可控。与检查点抑制剂和放射性配体疗法的联合策略正在进行中。

细胞疗法和抗体药物偶联物

靶向PSMA的CAR-T细胞疗法正处于早期临床评估阶段。已观察到初步应答，但肿瘤微环境免疫抑制和毒性管理（尤其是CRS）仍是关键挑战。抗体药物偶联物（ADCs），如MLN2704（抗PSMA链接美登素）和靶向B7-H3或TROP2的新药，正在探索用于对标准疗法耐药的晚期mCRPC患者。虽然数据仍是初步的，这些疗法可能允许在生物标志物富集人群中实现选择性细胞毒递送。

结论

在mCRPC的ARTA和多西他赛治疗后格局中，治疗决策必须平衡临床证据与个体患者因素、生物标志物状态和真实世界限制。虽然治疗选择持续扩大，但直接比较数据的缺乏强调了个体化、实用护理方法的必要性。对新药和预测性生物标志物的持续研究有望改进和改善此具有挑战性环境中的治疗排序。