在全球老龄化加剧的背景下，痴呆症已成为导致老年人残疾和生活依赖的主要原因之一，给社会带来沉重的经济负担。识别和干预痴呆症的可调控风险因素因此成为全球公共卫生的优先事项。在众多潜在风险因素中，听力损失(Hearing Loss, HL)尤为引人关注。既往观察性研究和《柳叶刀》委员会报告均指出，HL与罹患阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)及痴呆的风险增加相关，尤其是在中年时期。然而，HL究竟是通过何种机制影响AD风险的？一个主流的假说——“感觉剥夺理论”认为，长期听力受损可能导致大脑组织发生病理性改变，从而促发认知衰退。但关键问题在于，HL是否直接与AD的核心神经病理特征——即大脑中淀粉样蛋白-β (Aβ)斑块的沉积和Tau蛋白神经原纤维缠结的形成——相关联？动物实验曾提示HL与AD病理可能存在双向促进关系，但来自人类研究的证据却相互矛盾且存在局限性（如样本量小、依赖主观报告等）。因此，在认知正常的、具有充分样本量的人群中，利用客观的HL测量和先进的AD生物标志物，深入探究HL与AD核心病理之间的纵向关联，对于澄清二者关系、揭示潜在机制至关重要。
为解决上述问题，研究人员利用基于荷兰鹿特丹Ommoord地区人群的前瞻性队列——鹿特丹研究的数据，开展了一项历时九年的纵向研究。研究共纳入474名基线时认知未受损的参与者（平均年龄62.4岁）。研究设计的关键时间点包括：在基线期（2010-2016年）测量血浆AD生物标志物（Aβ42/Aβ40比值和p-tau217）并进行纯音听力测试；约七年后（2018-2021年）进行Aβ正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography, PET)成像；PET扫描约两年后再次评估听力功能和血浆p-tau217水平。研究旨在双向检验：（1）基线HL是否预测后续AD病理（血浆p-tau217的纵向变化和 incident Aβ PET阳性）；（2）基线AD生物标志物是否预测后续HL的进展。
本研究采用了几项关键技术方法。听力评估采用国际标准化的纯音测听法，以较好耳在言语频率(0.5-4 kHz)的平均听阈(HL)定义听力水平。AD血浆生物标志物（Aβ40, Aβ42, p-tau217）使用单分子阵列(Simoa)高灵敏度分析技术测量。Aβ PET成像使用18F-florbetaben作为示踪剂，通过计算皮质标准摄取值比(Standard Uptake Value Ratio, SUVR)来量化大脑Aβ斑块沉积，并采用混合算法（结合SUVR阈值和视觉评估）判定Aβ状态（阳性/阴性）。统计分析采用线性混合效应模型和逻辑回归模型，并控制了年龄、性别、教育、APOE4基因型等多种协变量。
3.1. 样本特征
研究样本基线时平均HL为17.2 dB（属正常听力范围），15.8%的参与者存在听力损伤（HL > 25 dB）。基线时有45名参与者血浆p-tau217水平异常（≥ 0.42 pg/mL）。约七年后，15.8%的参与者Aβ PET呈阳性。至随访结束时，平均HL和听力损伤比例均有所上升。
3.2. 基线听力损失与后续血浆p-tau217变化的关系
分析显示，基线HL与基线p-tau217水平无显著关联。更重要的是，线性混合模型表明，基线HL不能显著预测血浆p-tau217随时间的纵向变化。这表明，基线时的听力状况与后续tau蛋白病理的积累无关。
3.3. 基线听力损失与 incident Aβ PET阳性的关系
逻辑回归分析显示，基线HL并非七年后续发Aβ PET阳性的显著预测因子。这一结果在排除了基线时已可能存在Aβ病理（p-tau217阳性）的参与者亚组中仍然一致。此外，将PET结果作为连续变量（SUVR）进行分析，或特别关注包含听觉皮层的颞上回区域的SUVR，均未发现HL与Aβ沉积存在显著关联。载脂蛋白E ε4 (APOE4)基因型也未对上述关系产生显著的修饰效应。
3.4. 听力损失变化与 incident Aβ PET阳性的关系
同样，听力水平随时间的年变化率也与 incident Aβ PET阳性无关。无论是针对全脑皮质平均SUVR，还是颞上回的SUVR，均未观察到显著关联。APOE4基因型同样未起到效应修饰作用。
3.5. 基线AD血浆生物标志物与后续听力损失的关系
反向分析表明，基线时的血浆p-tau217水平或Aβ42/Aβ40比值，均与基线HL无显著关联。更重要的是，基线AD生物标志物水平不能显著预测后续HL的进展速度。即，早期的AD病理迹象并未加速听力功能的下降。
本研究的主要结论是，在认知未受损的中老年人群中，未发现HL与AD核心病理（Aβ和Tau）存在纵向双向关联。这意味着，HL虽然被确定为痴呆（包括AD）的风险因素，但其作用可能不通过直接加剧AD特征性的Aβ斑块沉积或Tau蛋白过度磷酸化这一核心病理通路来实现。这一发现挑战了HL直接导致AD病理的传统假设，提示HL可能通过其他途径影响痴呆风险，例如通过增加认知负荷（信息退化理论）或引起非AD特异性的脑结构改变（感觉剥夺理论）。此外，研究中未发现APOE4这一最强的AD遗传风险因素对HL与AD病理的关系有修饰作用，进一步支持了二者相对独立的可能性。研究的优势在于大样本、长期随访、客观的HL测量、多种先进的AD生物标志物以及双向分析的设计。局限性包括缺乏真正的纵向Aβ PET数据、参与者相对健康且HL程度较轻，以及研究对象处于晚中年期，可能错过了更早的关联窗口。总之，该研究强调需要探索HL与痴呆关联的非Aβ病理机制，为未来研究指明了方向，并对理解HL作为可干预风险因素的公共卫生意义提供了重要线索。
