引言
这篇综述回顾了作者在谷氨酸受体与海马突触可塑性研究领域的个人旅程。自20世纪80年代初以来，研究重点聚焦于谷氨酸受体及其相关信号分子在长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）中的作用。通过结合电生理学、药理学、基因敲除（KO）小鼠、生物化学和动态成像等技术，对CA1区和CA3区突触的LTP和LTD机制进行了深入探索。研究还揭示了突触可塑性失调如何导致脑部疾病，特别是阿尔茨海默病（AD）。对突触可塑性的分子水平理解，有助于解释淀粉样斑块和神经原纤维缠结的机制联系以及痴呆早期阶段的触发因素。
温哥华（1980–1982）
作者在温哥华英属哥伦比亚大学Hugh McLennan实验室进行博士后研究期间，首次目睹了长时程增强（LTP）现象，并由此开始了相关研究。他与Steven Kehl合作，利用Jeff Watkins提供的选择性谷氨酸受体拮抗剂（如D-AP5），发现了NMDAR在LTP诱导中的关键作用。这一发现为后续数千项关于NMDAR-LTP的研究奠定了基础。
布里斯托尔（1983–1990）
在布里斯托尔大学建立自己的实验室后，研究集中在海马CA1区谢弗侧支-连合通路（SCC）突触的LTP机制上。与Tim Bliss合作于1993年发表的综述，提出了经典的LTP诱导机制：高频刺激导致突触后去极化，解除NMDAR通道内的Mg2+阻断，Ca2+内流触发下游信号通路，最终导致AMPAR功能增强。Richard Morris的研究进一步证实，海马内NMDAR的拮抗会抑制LTP诱导并损害空间学习和记忆。
伯明翰（1990–1994）
在伯明翰大学期间，研究兴趣扩展到两个主要方向。
代谢型谷氨酸受体的深入研究
利用Jeff Watkins和David Jane开发的mGluR配体（如MCPG和(1S,3R)-ACPD），研究发现mGluR的激活可诱导LTP，而其拮抗则可阻断LTP诱导。研究还发现了“分子开关”现象，即先前的突触可塑性活动（由mGluR激活介导）能够影响后续LTP的诱导，这一现象后来被Cliff Abraham称为“元可塑性”。研究还表明，mGluR激活可快速增强NMDA反应，并且mGluR在LTD和去增强化中也发挥作用。尽管mGluR1敲除小鼠在CA1区和齿状回仍能诱导LTP，但在CA3区苔藓纤维突触的LTP和小脑浦肯野细胞突触的LTD则缺失。
钙信号的挑战
研究证实，突触活动通过激活NMDAR导致Ca2+进入树突棘，并且该信号通过mGluR激活触发的细胞内钙库释放而放大。结合全细胞记录和棘头成像的技术，为理解LTP的机制提供了重要工具。
布里斯托尔（1994–2020）
这一时期的研究更为深入和多元化。
AMPAR的探索
使用峰值缩放非平稳波动分析等技术，发现LTP的表达机制包括AMPAR单通道电导增加和受体数量增加，这两种机制在不同神经元或不同发育阶段存在。利用活细胞标记和pHluorin标记的AMPAR，研究提供了LTP和LTD过程中AMPAR trafficking的直接证据。研究发现N-乙基马来酰亚胺敏感因子（NSF）与GluA2亚基结合，对于维持基础突触传递至关重要，而破坏该相互作用会导致AMPAR内化，这与LTD机制相关。研究还发现，衔接蛋白2（AP2）与NSF竞争结合GluA2，而hippocalcin在Ca2+存在下将AP2招募至质膜，启动网格蛋白介导的内吞作用。蛋白相互作用C激酶1（PICK1）也被发现可调节突触AMPAR的GluA2含量，并对双向突触可塑性很重要。此外，研究还揭示了钙可渗透性AMPAR（CP-AMPAR）在特定形式LTP中的作用。
NMDAR的细微差别
研究发现，LTP主要涉及GluN2A和GluN2B亚基，而LTD则与GluN2B亚基更相关。短期增强（STP）被分解为两个动力学不同的成分：STP1涉及GluN2A/GluN2B异源三聚体，而STP2涉及GluN2B/GluN2D异源三聚体，且STP2对氯胺酮的阻断特别敏感。
KAR的复杂性
研究发现了KAR的多种功能，包括：作为兴奋性突触的突触前受体；调节GABA能抑制；在海马苔藓纤维通路中介导突触传递和LTP；在发育早期调节CA1突触的谷氨酸释放。研究支持苔藓纤维LTP和频率 facilitation 由突触前含GluK1的KAR诱导的观点，尽管存在一些争议。
更多的代谢型谷氨酸受体研究
研究发现，代谢型谷氨酸受体激动剂DHPG可诱导一种LTD（DHPG-LTD），该过程不依赖于细胞内钙库释放、PKA或PKC，但需要蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）和p38MAPK的激活。后续研究确定纹状体富集的蛋白酪氨酸磷酸酶（STEP）是mGluR-LTD的关键组分。
阿尔茨海默病
在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型研究中发现，淀粉样前体蛋白（APP）敲除小鼠和早老素-1（PS1）杂合敲除小鼠均表现出LTP缺陷，提示APP和PS1具有正常的突触功能。在过表达瑞典突变APP或APP/PS1突变的小鼠中，未观察到明显的LTP缺陷，但存在年龄依赖的突触传递减弱。Aβ的急性毒性作用可抑制LTP并增强LTD，该过程涉及GSK3激活、caspase-3介导的PKB（Akt）切割以及tau蛋白的参与，这为Aβ和tau在AD发病机制中建立了联系。研究还发现，Aβ促进mGluR-LTD需要补体C5aR1信号激活。
磷酸化的复杂性
除了PKC，研究还发现磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）在维持LTD的输入特异性中起作用。进一步研究发现，糖原合成酶激酶-3（GSK3）是LTD的关键调节因子，而LTP可通过PI3K/PKB通路抑制GSK3，从而抑制LTD。这种相互制约关系被认为是维持突触可塑性平衡的核心。tau蛋白被确认为GSK3在LTD过程中的生理底物。此外，还意外发现酪氨酸激酶JAK2及其下游STAT3在LTD中发挥作用。
细胞骨架
研究支持肌动蛋白细胞骨架在NMDAR-LTD中的作用，涉及Arp2/3复合物的激活和Argonaute 2/miR-134通路对LIMK的翻译抑制，从而影响cofilin和肌动蛋白动力学。
首尔（2009–2013）与多伦多（2015–至今）
在首尔国立大学期间，合作研究了前扣带皮层（ACC）的突触可塑性，并发现了PI3Kγ在海马LTD中的作用。利用多光子成像技术，揭示了AMPAR内化对释放概率（Pr）的依赖性以及mGluR1活动依赖性内化的机制。研究将LTP区分为LTP1（不依赖于新蛋白质合成）和LTP2（依赖于新蛋白质合成和PKA，由CP-AMPAR介导）。研究发现CP-AMPARs也介导异突触LTP和异突触元可塑性。移居多伦多后，作者继续深入探索谷氨酸受体及其在突触可塑性和神经系统疾病中的作用。
结论
LTP和LTD是研究最为广泛的神经元现象。海马CA1区突触的增强涉及STP1、STP2、LTP1和LTP2等多种形式，它们虽都依赖于NMDAR，但分子基础不同。对谷氨酸受体和突触可塑性的理解，为了解学习和记忆的细胞基础以及开发阿尔茨海默病等脑部疾病的治疗策略提供了关键见解。
