近几十年来，阿尔茨海默病（AD）和2型糖尿病（T2DM）的发病率迅速上升，成为影响全球数百万人的两大健康问题（Bellelli等人，2025年；Guzman-Martinez等人，2021年；Yu等人，2025年）。全球估计已有超过3200万人患有AD（Gustavsson等人，2023年）。预计全球将有3.15亿人处于AD的临床前阶段（Gustavsson等人，2023年）。国际糖尿病联合会估计，2024年约有5.89亿人（20-79岁）患有糖尿病，到2050年这一数字将超过8.53亿人（Genitsaridi等人，2025年）。在65至99岁的1.583亿老年糖尿病患者中，超过90%患有2型糖尿病，这一人群的患病率最高（Genitsaridi等人，2025年）。预计糖尿病的发病率和患病率将继续在全球范围内上升，给公共卫生系统带来巨大负担。
AD是最常见的痴呆类型，其主要特征是认知能力下降、行为能力丧失和人格改变（Wang等人，2023年）。AD的主要发病机制是tau蛋白缠结和淀粉样斑块的过度积累，以及炎症增加、神经元丢失和胶质细胞反应增强（Wang等人，2023年）。T2DM的症状包括高血糖、高胰岛素血症和胰岛素敏感性受损（Roden和Shulman，2019年）。尽管导致T2DM的因素有很多，但胰岛素抵抗是其主要病因（Roden和Shulman，2019年）。胰岛素抵抗会导致血糖水平升高和器官血流减少，从而损害心脏、视网膜、血管和神经元（Roden和Shulman，2019年）。此外，越来越多的证据表明糖尿病还会损害中枢神经系统，表现为海马体异常、神经递质功能障碍、胰岛素信号传导受损、认知功能障碍和记忆丧失（Athanasaki等人，2022年）。
多项研究表明，T2DM被认为是阿尔茨海默病的一个关键风险因素（Athanasaki等人，2022年；Jeong等人，2025年；Xu和Shi，2025年）。临床和流行病学研究显示，无论是女性还是男性，T2DM患者通常面临更高的认知障碍和痴呆风险，表明糖尿病患者更容易患AD（Jeong等人，2025年；Raza等人，2025年；Xu和Shi，2025年；Xu等人，2025年）。此外，在65岁及以上的糖尿病患者中，美国晚发性AD的死亡率正在上升（Raza等人，2025年；Waqas等人，2025年）。T2DM不仅使AD的风险增加一倍，AD也与T2DM的风险增加有关（Xu和Shi，2025年）。大约80%的AD患者存在葡萄糖代谢障碍或T2DM（Janson等人，2004年；Xu和Shi，2025年）。值得注意的是，AD和T2DM具有多种分子病理机制，包括胰岛素信号传导功能障碍、葡萄糖代谢障碍和慢性氧化应激（Abdalla，2024年；Izuo等人，2023年；Xu和Shi，2025年；Xu等人，2025年）。特别是，胰岛素抵抗、高血糖和长期氧化应激都会通过导致tau蛋白缠结和淀粉样斑块过度积累以及神经退行性和认知障碍而对大脑健康产生不利影响（Abdalla，2024年；Xu和Shi，2025年；Xu等人，2025年）。
尽管上述流行病学和实验研究表明T2DM患者患AD的风险更高（Jeong等人，2025年；Xu和Shi，2025年；Xu等人，2025年），但T2DM和AD之间的具体病理生理机制仍不清楚。T2DM和AD都是多因素疾病，由复杂因素相互作用引起，一些相似的病因因素参与了它们的发病机制，包括年龄、基因、神经内分泌、代谢、压力环境以及心理和社会因素（Jeong等人，2025年）。值得注意的是，当前关于临床前模型的研究表明，甘氨酸-GALR2轴的失调是这两种疾病发展的关键因素，并已被确定为AD和T2DM之间一个合理的分子病理学联系（Zhang等人，2015年；Zhang等人，2017b）。在这篇综述中，我们在PubMed和Web of Science数据库中进行了文献搜索。纳入了2025年12月之前发表的文章。文献搜索使用了“糖尿病”、“阿尔茨海默病”、“肥胖”、“胰岛素抵抗”、“认知”、“神经元生长”、“神经营养”、“甘氨酸”、“GALR2”、“spexin”和“GALP”等关键词的不同组合。通过这项系统分析，本文总结了我们和其他最近在人类和动物模型中的研究结果，以提供关于甘氨酸-GALR2、T2DM和AD之间多变量关系的新见解，强调了甘氨酸/GALR2信号传导对这两种疾病共病状态的有益影响，并解释了T2DM和AD发病机制中的潜在分子机制。更好地理解这些病理条件下甘氨酸/GALR2信号传导的调节机制，尤其是在大脑中，可能为我们提供针对这两种疾病的有效和创新的治疗选择。
