47Sc和177Lu标记的白蛋白结合物偶联FAPI放射性药物的比较研究

时间：2026年1月21日

来源：Bioorganic Chemistry

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肿瘤靶向放射性药物开发：对比68Ga、177Lu和47Sc标记FAPI-X5的药代动力学与安全性。结果显示68Ga-FAPI-X5肿瘤摄取高（23.6%ID/g，2h）但肝积累严重（SUVmean≤0.28），而47Sc-FAPI-X5骨代谢增强（17%ID/g）但肝毒性显著（治疗指数35-60%）。研究揭示Sc-DOTA复合物的稳定性不足导致跨胆碱结合骨沉积，而肝作为主要“ sink ”限制177Lu/47Sc的临床转化。

夏雨潇|曹建鹏|徐东坤|姜雪|刘倩|刘丽娜|涂文玲|黄颖|周全宇|史玉红|庞华

中国重庆医科大学第一附属医院核医学系

摘要

目的

通过引入白蛋白结合模块来延长成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPIs）的系统半衰期，是一种增强肿瘤内药物递送效果的策略。本文报告了使用⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu和新兴的⁴⁷Sc标记的相同骨架FAPI-X5的对比研究。

方法

FAPI-X5通过计算机模拟对接（in-silico docking）设计并合成，然后用⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu或⁴⁷Sc进行放射性标记。在U87MG-FAP肿瘤模型小鼠中评估了其放射性化学纯度、稳定性、脂溶性、白蛋白结合能力、细胞摄取、生物分布、微PET/SPECT成像以及单次剂量放疗（18.5–55.5 MBq）的效果。

结果

所有结合物均显示出超过95%的放射性化学纯度和40%的白蛋白结合能力。⁶⁸Ga-FAPI-X5在2小时内实现了快速的肿瘤摄取（23.6%ID/g），肿瘤与肝脏的SUV平均值比为1.3，从而实现了高对比度的PET成像。¹⁷⁷Lu-FAPI-X5和⁴⁷Sc-FAPI-X5在肿瘤中的滞留时间较长，但⁴⁷Sc在2小时时的肝脏积累量显著（34%ID/g），导致肿瘤与肝脏的SUV平均值≤0.28，且肝脏吸收剂量超过30 Gy。⁴⁷Sc-FAPI-X5还表现出较高的骨摄取（17%ID/g），其骨髓剂量比¹⁷⁷Lu类似物高出35–60%。治疗研究表明，这些化合物仅具有细胞抑制作用（T/C 36–43%），并伴随剂量依赖性的肝胃肠毒性。

结论

虽然⁶⁸Ga-FAPI-X5是一种有前景的PET示踪剂，但⁴⁷Sc-FAPI-X5不利的肿瘤与肝脏及肿瘤与骨骼的比值限制了其临床应用。未来开发⁴⁷Sc-FAPI时，应优先优化钪配体并重新设计亲肾骨架。

引言

肿瘤微环境（TME）在癌症进展和治疗抵抗中起着核心作用。在非恶性细胞成分中，癌相关成纤维细胞（CAFs）已成为一个极具潜力的治疗靶点。CAFs通过重塑细胞外基质、促进血管生成和调节免疫反应，推动了促肿瘤生态系统的形成[1],[2]。成纤维细胞激活蛋白（FAP）是一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶，在绝大多数上皮肿瘤中的CAFs上高度表达[3]，由于其严格的肿瘤内定位及其与不良临床结果的强相关性，使其成为肿瘤靶向治疗的理想靶点。基于成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPIs）的小分子放射性配体的发展，特别是2018年报道的⁶⁸Ga-FAPI-04[4]，彻底改变了肿瘤微环境的分子成像，实现了高对比度的FAPI-PET。然而，以FAPI-04为代表的一代探针在靶向放射性配体治疗（TRT）中面临关键转化瓶颈：血液清除速度过快（半衰期约0.4小时），导致肿瘤内滞留时间不足和累积辐射剂量有限，从而限制了治疗效果[5],[6]。因此，当前的研究重点是通过引入白蛋白结合基团和多价结构等手段合理优化FAPI探针的药代动力学，以延长循环半衰期并增强肿瘤积累，充分发挥FAPI-TRT的潜力[7],[8]。为了直观比较这些策略在U87MG模型中的效果，我们总结了代表性单体、白蛋白结合和聚合物FAPI探针的关键药代动力学参数（表1）。数据显示，传统的非白蛋白结合单体（如FAPI-04、FAPI-02）的血清半衰期仅为约0.4小时，尽管背景血液活性较低，但肿瘤摄取仍然有限（SUV平均值约0.35）。相比之下，采用白蛋白结合策略的EB-FAPI-B1/B2在2小时内表现出双相血液清除特性，β相半衰期延长至68小时，肿瘤摄取显著增强（>10%ID/g）。多价设计使肿瘤SUV平均值在0.5–4小时内增加到1.0–1.2，但并未延长血液循环时间，反而导致非靶器官（如肾脏）的摄取显著增加。总体而言，白蛋白结合策略通过增强被动肿瘤渗透和捕获作用，显著提高了肿瘤摄取和滞留能力[13],[14],[15],[16],[17],[18]，目前是提高FAPI-TRT效果的最有前景的方法。然而，这种策略也可能增加肝胆系统的背景摄取，因此需要在优化药代动力学和控制脱靶毒性之间取得精确平衡。基于上述背景，本研究聚焦于一种新型白蛋白结合FAPI探针——FAPI-X5。其设计旨在实现药代动力学特性和靶点亲和力之间的平衡。为此，我们保留了经过验证的FAP抑制剂核心药效团，以确保高靶点亲和力，并通过结合白蛋白结合基团4-(p-碘苯基)丁酸来优化药代动力学特性——该基团已被广泛证明可以延长循环半衰期[20],[21]。在分子对接模拟中，核心药效团有效嵌入FAP催化结构域（PDB: 1Z68），与关键活性残基（如Asn704、His734）形成氢键，并与Trp623发生π-π堆积；连接子进一步与周围多个残基建立稳定的氢键网络，为其高亲和力提供结构支持。整个分子包含DOTA作为螯合单元，确保与多种治疗性放射性核素（如⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu和⁴⁷Sc）的稳定结合。这种集成设计在理论上结合了“延长循环”和“精准靶向”的优势，为后续的治疗应用奠定了分子基础。选择治疗性放射性核素是FAPI-TRT成功的关键因素。¹⁷⁷Lu因其适中的β粒子能量、可成像的γ射线以及成熟的供应链和临床应用经验，成为神经内分泌肿瘤和前列腺癌TRT的首选放射性核素[22],[23]，是评估FAPI-X5疗效的自然基准。同时，⁴⁷Sc作为一种理论上有吸引力的治疗候选者，能发射治疗性β粒子（Eβ-av = 162 keV）和适合SPECT成像的γ射线（Eγ = 159 keV），其较短的粒子射程可能对微转移灶的治疗具有潜在优势[24]。然而，与¹⁷⁷Lu相比，⁴⁷Sc的放射药物化学性质尚未完全阐明，特别是在与DOTA的结合动力学、体内稳定性及最终生物分布方面的差异。本研究旨在在相同实验条件下比较¹⁷⁷Lu和⁴⁷Sc标记的FAPI-X5的性能。核心科学问题是：当⁴⁷Sc与相同药代动力学优化的配体平台（FAPI-X5）结合时，是否能够实现与¹⁷⁷Lu相当的治疗效果、安全性和靶点选择性——从而成为可行的替代治疗放射性核素；或者其固有的物理化学或螯合性质是否会对其临床应用产生不利影响。因此，这项工作并非针对⁴⁷Sc-FAPI-X5的转化验证，而是一项旨在阐明同位素特异性限制的机制比较研究。