引言
新生儿癫痫是新生儿重症监护室(NICU)中最常见的神经系统急症之一，与显著的发病率和死亡率相关。绝大多数新生儿癫痫为急性症状性癫痫，与新生儿脑病(NE)或缺血性卒中、颅内出血等血管性损伤相关的获得性脑损伤有关。由于临床表现隐匿甚至缺如、需要基于传统视频脑电图(cvEEG)的连续诊断以及对抗癫痫药物(ASM)反应相对有限，新生儿癫痫的管理对临床医生构成重大挑战。尽管苯巴比妥最近已获得美国FDA批准用于治疗新生儿癫痫，并仍是新生儿一线ASM，但其报告的疗效差异显著，且呼吸抑制等短期不良反应常见。因此，亟需纳入随机对照试验(RCT)数据的新药研发项目。
试验设计
在治疗组设计方面，工作小组同意相关建议保持不变，即从监管角度出发，3期试验需要采用活性对照平行研究设计进行ASM的头对头比较，以证明疗效。苯巴比妥因其作为一线治疗药物的广泛使用和FDA批准 status，仍是3期试验的标准对照药。
关于盲法，双盲是金标准，但由于苯巴比妥对新生儿意识状态、呼吸和EEG具有临床明显的影响， depending on the type of ASM being compared with phenobarbital, 进行非盲或单盲试验可能是合乎伦理且合理的。为减少偏倚，建议由对治疗分组设盲的、具备新生儿EEG专业知识的独立神经生理学家审查EEG数据以验证癫痫存在和治疗成功。
抗癫痫药物考量
新ASM应开发为适合年龄的剂型，具有合适的剂型和输注速率，以最大限度降低液体超负荷风险。剂型还应考虑避免使用可能对新生儿产生短期和长期不良反应的辅料。剂量探索试验需要对剂量递增进行科学论证。对于急性新生儿癫痫，由于通常不采用慢性给药，多剂量研究无需评估稳态，但对于新生儿期起病的癫痫试验则可能需要。应测量和报告试验中测试ASM的药物水平和暴露-反应关系。治疗性低温可能影响药代动力学(PK)和药物暴露，因此需要纳入PK/药效学(PD)分析。
伴随用药与不良事件
试验中应记录和报告所有伴随用药，包括除试验ASM外使用的所有ASM。从监管角度，这需要用于评估伴随用药对试验ASM的PK的潜在影响。任何新生儿癫痫ASM试验都应报告不良事件(AE)，包括严重不良事件(SAE)。国际新生儿联盟(INC)已开发并验证了新生儿AE严重程度量表，可用于未来试验。
基因检测
对于脑磁共振成像(MRI)正常的新生儿期起病癫痫，单基因癫痫是最常见的病因。在可行的情况下，强烈鼓励在治疗试验中进行基因检测，理想情况是在NICU中进行快速全基因组测序。遗传诊断对于患者分层和治疗反应分析至关重要，例如KCNQ2和SCN2A等基因预示对钠通道阻滞剂的敏感性。基因检测在知情同意、知识产权和数据访问方面带来挑战，需要强有力的知情同意和遗传咨询。
统计学考量与协变量
试验设计和分析计划的统计学考量包括需要为试验可行性最小化样本量，同时考虑安全性和疗效分析的重大挑战。新生儿癫痫治疗试验应记录、分析和报告关键协变量，包括癫痫病因、脑病严重程度（对于NE，采用标准评分系统分级）、治疗前EEG背景模式。癫痫严重程度或负荷仍然是至关重要的协变量。癫痫持续状态应纳入癫痫严重程度的测量。癫痫发作和停止的时间、随机化时间和试验ASM给药时间也应纳入分析。
终点/新生儿癫痫结局测量
工作小组继续同意，ASM疗效的主要终点应仍是预先定义的癫痫减少或停止的测量。虽然长期神经发育结局作为次要疗效和安全性终点很重要，但癫痫负荷的临床意义减少仍是推荐用于证明ASM疗效的主要终点。目前尚无新的非临床或临床数据为“临床意义”的癫痫负荷减少提供循证定义。因此，“临床意义”的减少在很大程度上仍是基于共识的。未来试验应将此类新的、替代性的癫痫负荷减少测量作为次要终点纳入，为未来试验提供信息。
招募/知情同意
招募不足是临床试验提前终止的主要原因，在NICU中，由于人群的脆弱性、临床状况的复杂性/高敏锐度、父母高压力以及获得有效知情同意的短暂时间窗口，这些挑战更加突出。工作小组讨论了“知情同意例外”(EFIC)或“延迟同意”的潜在可接受性，但指出获得父母/监护人的签名知情同意是首选方法。然而，在某些情况下，例如新生儿癫痫持续状态，若科学论证充分，可考虑EFIC。
优化知情同意过程的方法包括减少研究人员和中心之间的变异性、结合技术以及解决障碍和差异。具体建议包括对研究人员进行沟通技能培训、使用研究专用脚本和视觉教具、利用交互式电子技术（如视频、图表）、使用视频电话会议让双方父母参与讨论、采用电子知情同意(eIC)以方便纳入互动技术。此外，需要认识到研究参与中的差异（种族、民族、社会经济），通过现场或远程口译员解决语言障碍，在知情同意文件设计中解决医学知识有限的问题，并结合评估工具来测试和理解自愿性。
试验基础设施和操作可行性
对于多中心新生儿试验，主要协调中心必须拥有监管、数据库和财务管理基础设施，以确定招募中心的可行性，并提供全面监督。应使用筛查问卷确定试验中心，问卷需包括试验后勤的必要要素，如具备适当的临床专业知识（理想情况下是具备新生儿EEG解读专业知识的儿科神经生理学家）、能够远程实时监测的传统视频EEG能力、能够管理随机化和ASM/对照制备的研究药房/药师等。传统视频EEG监测、研究药房和儿科神经生理学家专业知识的要求限制了能够参与这些试验的机构数量和地点。改进对cvEEG、神经生理学专业知识和理想情况下自动癫痫检测软件的获取，将提高在更多中心和资源匮乏地区进行试验的能力。
外部数据安全监查委员会(DSMB)应包含适当的专业知识，包括新生儿/儿科神经病学、神经生理学、具备新生儿癫痫及相关病因专业知识的围产医学专家，以及具有试验经验的统计学家。同样，一些试验将受益于指导委员会的指导，该委员会可包括试验的高级研究人员以及外部专家。
总结
虽然原始建议在本更新版本中大部分仍得到支持，但工作小组根据近期多项试验的经验和该领域的发展对原始建议进行了更新和补充。试验设计建议未实质性改变，但工作小组建议将癫痫负荷减少的替代性测量作为次要或探索性终点纳入。考虑到苯巴比妥不良反应的实际问题，讨论了非盲或单盲试验的可能性。提供了关于伴随用药和AE报告的更多细节。增加了关于基因检测的新建议。特别增加了许多关于改进招募和知情同意策略的具体建议。包括了关于试验基础设施和操作可行性的建议，以促进试验的启动和实施。
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