在全球范围内，银屑病影响着约2-3%的人口，这种慢性炎症性皮肤病的病理特征包括异常免疫细胞活化和大量促炎因子产生。其中，中性粒细胞作为先天免疫的主要效应细胞，在银屑病皮损中大量浸润并形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），通过TLR4/IL-36R交叉对话和MyD88/NF-κB信号通路放大炎症反应，成为疾病慢性化的重要推手。然而，调控中性粒细胞活化与NETs形成的关键分子机制尚未完全阐明。
去泛素化酶CYLD作为重要的免疫调节因子，在肿瘤和炎症性疾病中发挥重要作用，但其在银屑病中的具体功能仍存在认知空白。研究人员通过分析GEO数据库中银屑病患者皮肤样本发现，CYLD在皮损组织中表达显著上调。在咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病模型中，CYLD表达呈现动态变化——初期短暂下降后持续上升，提示其可能参与疾病进程的精细调控。
为了揭示CYLD在银屑病中的作用机制，研究团队利用Cyld基因敲除（Cyld-/-）小鼠模型，通过组织病理学、免疫组化、RNA测序和免疫荧光等技术进行系统评估。研究发现CYLD缺失会加剧IMQ诱导的银屑病样表型，包括更显著的表皮增厚、中性粒细胞微脓肿形成和炎症细胞浸润。免疫组化显示Cyld-/-小鼠表皮基底层和全层Ki67阳性细胞显著增加，Ly6G阳性中性粒细胞在角质层大量聚集，形成典型的"Munro样"微脓肿。
RNA测序分析发现Cyld-/-组有841个基因显著上调，508个基因下调。KEGG通路和GSEA富集分析显示中性粒细胞迁移、活化及NF-κB信号通路显著激活。关键炎症因子IL-1β、IL-23a、IL-36b和趋化因子CCL3、CXCL2等表达水平明显升高。CIBERSORT免疫细胞浸润分析进一步证实Cyld-/-小鼠皮肤中中性粒细胞和M1型巨噬细胞比例显著增加。
通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选GSE13355数据集，发现turquoise模块与银屑病进展和中性粒细胞浸润高度相关。该模块中的412个关键基因与已知的136个NETs相关基因（NETRGs）交集，鉴定出12个候选基因（SGK1、CLEC7A、CTSC等）。蛋白质相互作用网络显示CYLD与MYD88存在密切相互作用，提示其可能通过TLR4/MyD88信号通路调控中性粒细胞功能。
体内实验证实CYLD缺失显著促进NETs形成。免疫荧光显示Cyld-/-小鼠皮损中瓜氨酸化组蛋白H3（citH3）和髓过氧化物酶（MPO）信号强度及共定位明显增加，表明NETs形成增强。机制研究表明，CYLD缺失导致IκBα和p65磷酸化水平升高，增强NF-κB信号通路活性，进而促进中性粒细胞趋化因子表达和NETs形成。
研究采用的主要技术方法包括：利用Cyld基因敲除小鼠建立IMQ诱导的银屑病模型，通过组织病理学和免疫组化分析炎症程度，采用RNA测序进行转录组分析，运用WGCNA和CIBERSORT等生物信息学方法挖掘临床数据集，并通过免疫荧光技术检测NETs形成。
研究结果表明，CYLD通过负向调控NF-κB信号通路，抑制中性粒细胞浸润和NETs形成，从而减轻银屑病炎症。这一发现不仅深化了对银屑病发病机制的理解，还为开发靶向CYLD的治疗策略提供了新思路。研究人员特别指出，CYLD的Ser568磷酸化位点和Asp215蛋白酶切位点可能成为未来药物开发的潜在靶点，但需注意其可能产生的多效性影响。
该研究首次系统揭示了CYLD在银屑病中对中性粒细胞功能的调控作用，为理解银屑病慢性炎症维持机制提供了重要证据。未来针对CYLD功能调控的深入研究，有望为银屑病治疗开辟新的靶向治疗途径。研究结果发表于《Inflammation》期刊，为银屑病的免疫治疗策略提供了重要的理论依据和实验支持。
