核受体驱动的免疫代谢交互作用
慢性低度炎症，或称代谢性炎症，是肥胖、2型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢性疾病共享的病理核心。当前疗法主要缓解代谢症状，却常常忽视了由核受体（NRs）精心编排的潜在免疫失调。本综述提出的“免疫中心药理学”新范式，旨在通过时空调控NR介导的免疫代谢交互作用，直接靶向免疫细胞，以瓦解炎症持续存在的微环境。
核受体作为代谢性炎症的中枢枢纽
核受体在代谢性炎症中扮演着核心角色，它们作为关键的信号整合器，在脂肪组织、肝脏和胰腺胰岛等特定组织微环境中协调免疫代谢对话。
在脂肪组织中，能量过剩导致白色脂肪组织（WAT）扩张，引发缺氧，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的活性。PPARγ功能失调会促进巨噬细胞向促炎M1表型极化，形成冠状结构（CLS），并释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）等细胞因子，通过JNK/TAB1通路诱导胰岛素受体底物1（IRS-1）的丝氨酸磷酸化以及SOCS3上调，导致胰岛素抵抗。这形成了一个由游离脂肪酸（FFA）再激活Toll样受体4（TLR4）的恶性循环。PPARγ启动子的高甲基化等表观遗传改变使得这种炎症状态长期存在。
在胰腺胰岛中，髓系细胞触发受体2（TREM2）与胰岛淀粉样多肽（IAPP）寡聚体结合后，激活脾酪氨酸激酶（SYK），导致动力相关蛋白1（Drp1）介导的线粒体过度分裂，进而破坏PPARδ的活性。PPARδ功能障碍损害脂肪酸氧化，促进NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体激活和IL-1β产生，最终导致β细胞胰岛素基因沉默。TREM2-PPARδ轴的功能失调将巨噬细胞从保护性清除功能转向促炎状态，在胰岛免疫病理中至关重要。
在肝脏中，库普弗细胞（KCs）的稳态由法尼醇X受体（FXR）和肝X受体（LXRs）共同维持。在NAFLD进展中，脂质诱导的肝细胞凋亡释放鞘氨醇-1-磷酸（S1P），通过S1PR1上调招募巨噬细胞中的TREM2表达，此过程受LXRα依赖性胆固醇外流增强。TREM2+巨噬细胞通过FXR增强对凋亡细胞的清除（efferocytosis），并通过LXRβ驱动脂肪酸氧化。然而，肠道来源的内毒素通过TLR4-NF-κB信号通路诱导ADAM介导的TREM2切割并促进TREM1转录，从而破坏肝脏稳态，导致纤维化。
核受体调控核心炎症信号节点
核受体作为关键炎症通路的主调控因子。例如，PPARγ和LXRs能抑制NLRP3炎症小体的激活。PPARγ直接抑制NLRP3启动子活性，而LXRs通过下调甲基转移酶样蛋白3（METTL3）来抑制硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）的表达，从而逆转m6A介导的TXNIP mRNA稳定性，进而抑制炎症小体 priming。cGAS-STING通路可被胞质中线粒体DNA（mtDNA）泄漏激活，而LXRβ通过上调解偶联蛋白2（UCP2）稳定线粒体、减少活性氧（ROS）产生来防止mtDNA泄漏，PPARδ则能阻断p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）驱动的衰老反应。TREM2-SYK轴提供了PPARδ激活的非经典路径：TREM2结合配体后触发SYK磷酸化，进而诱导RAC1介导的PPARδ核转位，与转录因子EB（TFEB）协同扩增溶酶体网络以增强脂解。
免疫中心药理学策略：靶向NR的武器库
针对上述机制，免疫中心药理学提出了多管齐下的治疗策略。
通过生物制剂重编程免疫表型：针对巨噬细胞重编程的策略包括TREM2激动性抗体（如AL002a），旨在通过SYK激活PPARδ，增强脂质清除和抗炎极化。靶向白细胞介素-4（IL-4）/IL-13轴也可能通过信号转导和转录激活因子6（STAT6）与PPARγ的协同作用促进M2样巨噬细胞极化。核受体共调节因子，如受体相互作用蛋白140（RIP140），作为PPARγ的共抑制因子，其缺失可增强M2极化，抑制NLRP3/IL-1β驱动的炎症，成为有潜力的药物靶点。
小分子调节NR免疫代谢：PPARγ激动剂（如噻唑烷二酮类TZDs）通过PPARγ配体结合域（LBD）的结合，诱导共激活因子募集，在脂肪细胞中上调脂质储存基因，在巨噬细胞中促进氧化代谢和M2极化，从而抑制脂肪组织炎症。FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）通过激活肠道FXR，诱导成纤维细胞生长因子19（FGF19）分泌，抑制肝脏胆汁酸合成，并抑制肠黏膜免疫细胞中视黄酸相关孤儿受体γt（RORγt）活性，从而减少Th17细胞扩增，重塑肠-肝免疫。
先进递送系统实现NR调制的时空精准性：为了克服全身给药的局限性，出现了组织特异性递送系统。例如，半乳糖功能化的聚合物纳米颗粒可通过去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）介导的摄取，将LXR激动剂特异性递送至肝细胞，避免外周组织激活引起的高甘油三酯血症。同样，透明质酸缀合的脂质体可通过CD44受体靶向脂肪组织，递送PPARγ激动剂，增强内脏脂肪中M2巨噬细胞极化，同时避免对骨骼的脱靶效应。
重新利用代谢药物的NR免疫调节潜力：常用代谢药物被发现具有NR介导的免疫调节作用。二甲双胍通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）-p38 MAPK轴，诱导PPARγ磷酸化，从而抑制NLRP3炎症小体并促进脂肪酸氧化，驱动脂肪组织巨噬细胞（ATMs）向抗炎状态转变。他汀类药物在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的同时，通过抑制甲羟戊酸途径耗竭香叶基香叶基焦磷酸（GGPP），减少了氧固醇的产生，从而意外地抑制了巨噬细胞中LXRα的激活及其对三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）的转录调控，可能导致胆固醇积聚和炎症。与他汀类药物联用LXRβ选择性激动剂（如BMS-779788）可恢复巨噬细胞胆固醇外流，而不引起肝脏脂肪生成。
挑战与展望
实现组织选择性NR调制仍是核心挑战，例如全身性糖皮质激素受体（GR）激动在抗炎的同时可能导致骨质疏松和肌肉萎缩。NR与视黄醇X受体（RXR）异源二聚化的组织特异性也增加了精准靶向的复杂性。生物制剂（如TREM2激动剂）可能引发剂量限制性的脱靶免疫效应（如嗜酸性粒细胞增多）。未来的方向包括利用人工智能（AI）指导的偏向性配体设计、类器官模型筛选组织特异性NR-RXR二聚体，以及抗体工程实现免疫细胞限制性递送。
总之，以核受体为靶点的免疫中心药理学，通过时空精准策略干预免疫代谢对话，为从根本上改变代谢性疾病的治疗模式提供了充满希望的变革性框架。
