ABSTRACT
背景
免疫检查点抑制剂（ICI）相关的副肿瘤综合征（PS）是一种罕见但可能危及生命的不良事件。尽管ICI已广泛应用于癌症治疗，但不同治疗方案下PS的临床特征和风险特征仍不完全明确。
方法
本研究分析了2011年1月至2024年6月期间的FAERS数据，以识别可能与ICI使用相关的PS病例。通过计算报告比值比（ROR）来评估安全信号，并分析了不同ICI方案下的临床特征、发病时间和结局。
结果
在162,493份ICI相关不良事件报告中，共识别出179例PS病例。研究发现PD-1抑制剂（ROR 21.77, 95% CI 16.36–28.97）、PD-L1抑制剂（ROR 23.33, 95% CI 14.13–38.41）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（ROR 24.21, 95% CI 18.07–32.42）以及度伐利尤单抗联合替西木单抗（ROR 24.55, 95% CI 18.73–32.79）均存在PS的过度报告。PS发病时间呈双峰分布，中位发病时间为6天，其中42.31%的病例在治疗开始后30天内发生，23.08%的病例在360天后发生。联合疗法，特别是度伐利尤单抗联合替西木单抗，与较高的严重结局发生率（27.8%）相关。在发生ICI相关PS的患者中，肺部恶性肿瘤患者是最常见的群体。
结论
本分析揭示了ICI相关PS独特的时间模式和安全信号，联合疗法具有更高的报告率和严重程度。这些发现为临床监测策略提供了重要见解，并强调需要在特定的风险窗口期（尤其是在接受联合治疗的患者中）提高警惕。
1 引言
2011年伊匹木单抗（首个ICI）获FDA批准是癌症治疗的里程碑，开创了通过调节免疫系统进行癌症控制的新范式。当前ICI主要分为四大类：CTLA-4抑制剂、PD-1阻滞剂、PD-L1抑制剂。然而，这种突破性疗法具有双重性：能够在部分患者中诱导持久反应，但也面临治疗耐药和源于系统性免疫激活的免疫相关不良事件（irAE）两大挑战。
目前关于ICI-PS的科学知识存在空白，尚未得到系统研究。现有证据主要来自孤立病例报告和小规模回顾性研究，缺乏全面的系统调查。本研究旨在利用FAERS数据库深入分析ICI治疗期间PS的表现，重点关注临床特征、风险因素和时间趋势，以期为临床决策提供有用信息，支持患者监测计划的优化，并帮助制定基于证据的ICI相关PS管理指南。
2 材料与方法
2.1 数据来源
本研究采用经过验证的药物警戒数据挖掘方法分析FAERS数据库。FAERS是全球最权威的药物不良事件报告库，系统汇总来自临床医生、患者和制药商的多源真实世界安全数据。分析涵盖了所有已上市的ICI，包括四大类别：抗PD-1（帕博利珠单抗、西米普利单抗、纳武利尤单抗）、抗PD-L1（阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗）、抗CTLA-4（替西木单抗、伊匹木单抗）和抗LAG-3（瑞拉利单抗）。病例识别基于MedDRA v25.1首选术语定义的PS诊断。
2.2 数据处理
根据FDA指南处理重复或更新报告，保留每个CASEID的最新记录。纳入标准包括2011年1月至2024年6月期间提交的报告、ICI作为主要怀疑药物、不良事件由MedDRA首选术语定义为PS、以及完整的人口统计学和给药数据。排除重复报告、随访报告、非ICI作为主要怀疑药物的报告、明确由肿瘤进展/转移/感染引起的事件以及缺乏关键变量（如年龄、性别、怀疑药物名称）的报告。
2.3 不成比例报告分析
采用报告比值比（ROR）进行不成比例分析，以检测和量化ICI疗法与PS之间的潜在关联。阳性信号定义为同时满足以下两个条件：1) 报告病例数≥3例；2) ROR的95%置信区间下限>1.0。此外，还计算了比例报告比（PRR），当PRR≥2、卡方≥4且病例数≥3时视为阳性信号。
2.4 时间至发作分析
通过分析FAERS中START_DT和EVENT_DT之间的间隔，研究ICI开始与PS发生之间的时间关系。绘制了按性别和年龄等人口统计学因素分层的ICI治疗后PS发病累积分布曲线。
2.5 统计分析
比较了伴有和不伴有PS的ICI治疗患者的基线特征（性别、年龄、体重、报告来源）。使用R 4.4.2和MOAHIT工具进行比例分析和器官特异性可视化。统计学显著性水平设定为p < 0.05（双侧）。
3 结果
3.1 ICI相关副肿瘤综合征概况
在162,493份ICI相关不良事件报告中，共检测到179例符合PS标准的病例。最常见的单药方案是PD-1抑制剂（54/70例），主要是纳武利尤单抗（29例）和帕博利珠单抗（25例）。与PD-L1抑制剂相关的病例较少（共16例），主要集中在度伐利尤单抗（6例）、阿特珠单抗（8例）和阿维鲁单抗（2例）。值得注意的是，联合疗法在PS报告中也占比过高，尤其是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（54例）和度伐利尤单抗联合替西木单抗（55例）。相反，CTLA-4单药治疗、LAG-3抑制剂或西米普利单抗均未出现PS病例。
3.2 基线特征与地理分布
PS病例的人口统计学特征显示，99%的患者年龄在18至85岁之间，男性占主导（65%），体重主要在50至100公斤之间（75%）。大部分报告来自医疗从业者，如医生。地理分布热图显示美国报告最多（>40例），其次是日本和法国（各15-40例），而中国和英国等大型肿瘤市场报告数量较少（<5例）。这些差异可能源于不同ICI使用率、药物警戒系统成熟度以及对irAE认知差异等因素。
3.3 信号检测分析
森林图显示所有评估的ICI干预措施的ROR均具有统计学显著升高（95% CI下限>1）。最强的关联信号见于度伐利尤单抗联合替西木单抗（ROR=98.2, 95% CI: 75.6–127.5），其次是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（ROR=65.9, 95% CI: 50.4–86.2）。虽然单药疗法也显示出阳性信号，但效应量相对较小。PRR计算结果与ROR值完全一致，证实了所识别安全信号的可靠性。
3.4 时间至发作分析
时间至发作（TTO）分析显示分布呈双峰型。主要峰值出现在治疗开始后30天内（占病例的42.31%），表明部分患者免疫激活迅速。第二个延迟峰值出现在360天后（23.08%），提示可能存在迟发性PS。总体中位发病时间为6天（四分位距：4.5-10.5天），证实早期发病是最主要的模式。不同方案的平均TTO比较显示，联合疗法（度伐利尤单抗+替西木单抗和纳武利尤单抗+伊匹木单抗）的平均发病时间（约150天）短于PD-1（186.5天）或PD-L1（190.3天）单药治疗，表明双免疫检查点阻断可能协同诱导更快的免疫相关发病机制。
3.5 亚组分析
性别和年龄亚组分析未显示TTO存在统计学显著差异：男性（中位数71天，IQR: 16-321）与女性（中位数111天，IQR: 26-511）；65岁及以上患者（中位数71天，IQR: 25-188）与年轻患者（中位数50天，IQR: 14-511）。这些结果表明性别和年龄对ICI治疗后PS发生时间无显著影响。
3.6 临床结局
严重结局（死亡或危及生命的状况）分布显示，度伐利尤单抗联合替西木单抗发生率最高（27.8%），其次是伊匹木单抗（24.1%）和PD-1抑制剂（23.6%）。PD-L1单药治疗的严重结局发生率最低（12.5%）。联合疗法（尤其是双检查点阻断）可能导致严重结局风险增加，而PD-L1抑制剂在某些亚组中显示出更理想的安全性特征。
3.7 疾病体征与器官系统受累
适应症分析显示主要体征为肺部恶性肿瘤，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、恶性肺肿瘤和小细胞肺癌（SCLC）。出现方案特异性模式：PD-1抑制剂主要用于NSCLC和转移性恶性肿瘤，而PD-L1抑制剂更广泛地用于SCLC、广泛期SCLC和终末期肺癌。
器官系统受累分析显示，肺部（单药治疗55%，联合治疗63%）是最常受累的器官，其次是肾脏（16% vs. 8%）、胰腺、皮肤和胃肠道。子宫、淋巴结和大脑等部位罕见。研究结果强调ICI相关PS最常表现在胸部恶性肿瘤以及肺和肾系统，这使得在这些临床环境中加强观察至关重要。
4 讨论
本研究首次利用FAERS数据对ICI相关PS进行了系统药物警戒评估。分析显示所有ICI方案均存在强烈的安全信号（ROR范围：21.77-24.55），联合疗法报告率最高，特别是度伐利尤单抗联合替西木单抗，很可能与其已确立的免疫毒性特征有关。值得注意的是，大多数PS病例报告于肺癌患者，这可能源于ICI在该患者群体中的广泛应用以及胸部肿瘤特有的副肿瘤效应。
从病理生理学角度看，PS是由肿瘤分泌成分诱导的多系统疾病，ICI可能通过两种途径诱导PS：激活的细胞毒性T细胞直接造成组织损伤，以及T细胞介导的B细胞活化产生致病性自身抗体间接造成损伤。研究发现发病时间呈双峰分布，42%的病例在最初30天内发生，23%发生在治疗360天后，表明需要实施差异化的监测策略。根据研究结果，建议对接受联合疗法的高危患者，在初始（尤其是第一个月）和长期（超过一年）治疗期间加强器官功能监测，并根据具体治疗方案和基础恶性肿瘤制定个体化管理策略。
不同的ICI方案对免疫细胞亚群产生不同的调节作用，可能导致不同的PS表现。在淋巴组织中，抗CTLA-4疗法主要增加CD4+ /CD8+ T细胞比率并减少调节性T细胞（Treg），可能破坏中枢耐受。而PD-1/PD-L1阻断疗法主要影响外周组织中的效应记忆T细胞和组织驻留记忆T细胞，同时调节B细胞和髓系细胞的功能。联合疗法可能协同改变这些免疫细胞群，导致免疫景观发生更深刻的变化。此外，对T滤泡辅助细胞和生发中心B细胞的不同影响可能解释了自身抗体产生变化及随后的PS表现。
尽管已有零星证据表明ICI治疗后可能发生PS，但目前PS研究，特别是在致病机制和临床证据方面存在局限性。ICI相关PS的确切免疫学机制仍知之甚少，大多数机制研究受限于样本量小和缺乏系统性生物标本收集（尤其是在急性期）。关键知识空白包括细胞和体液免疫的相对贡献、特定自身抗体的作用、既存自身免疫状况的影响以及器官特异性表现的分子基础。
PS诊断标准的异质性、缺乏标准化的PS诊断标准以及PS与其他免疫相关不良事件之间关系不明，阻碍了全面研究，包括需要识别PS发展的强有力生物标志物和风险因素、PS与其他免疫不良事件的关联及其对癌症治疗结局的总体影响。
值得注意的是，本研究是基于真实世界药物警戒数据研究ICI治疗后PS发生率的首次尝试。信号检测分析发现，PD-1/PD-L1与CTLA-4抑制剂联合治疗会增加PS诱导风险。虽然这一观察结果可能部分反映了治疗适应症的扩大和临床暴露的增加，但双检查点阻断的协同免疫激活效应可能显著促进了PS风险的升高。抗CTLA-4单药治疗未出现显著的PS信号，可能归因于其主要作用于淋巴组织而非外周器官。CTLA-4阻断主要影响T细胞反应的启动阶段，而PS的发展通常需要组织特异性免疫反应。此外，CTLA-4抑制剂作为单药治疗的临床使用相对有限可能导致PS病例报告不足。
LAG-3抑制剂缺乏PS信号主要归因于其近期上市导致的有限随访时间。2022年3月，FDA加速批准瑞拉利单抗和纳武利尤单抗固定剂量组合用于治疗转移性黑色素瘤。有限的随访时间可能阻碍了全面描述该人群PS特征的能力。虽然LAG-3独特的免疫学特性（包括其在肿瘤浸润淋巴细胞上的选择性表达和聚焦的调节作用）可能导致不同的安全性特征，但需要更长期的安全性数据来了解这些新型联合疗法患者PS风险的潜在靶点特异性差异。
关于西米普利单抗（FDA于2018年9月批准），缺乏PS信号可能由几个因素解释。首先，其适应症仅批准用于皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌，这些腺瘤出现副肿瘤表现的可能性低于其他癌症形式。其次，尽管西米普利单抗临床应用已超过5年，但接受治疗的患者数量相对少于其他PD-1抑制剂，可能导致病例数不足无法识别可靠信号。此外，西米普利单抗与其他PD-1阻滞剂在结合特性或组织分布模式上的可能差异也可能影响其诱导PS的能力，但这一推测需进一步研究。
时间至发作分析中的双峰分布表明存在不同的机制。特定器官系统的选择性优势与个体免疫检查点的组织特异性表达及其在维持外周耐受中的生理功能一致。虽然我们的分析未显示发病时间在性别或年龄方面存在显著差异，但先前研究（如T. Niimura等）显示老年患者ICI相关重症肌无力发生率较高，可能归因于与年龄相关的肌肉生理变化——这一因素需要在未来的研究中评估。更多数据是否会回应人口统计学差异尚不清楚。恶性肿瘤类型分层显示肺癌的PS报告率最高，其次是黑色素瘤、肾细胞癌，这与已知的ICI治疗适应症一致，也提示PS发生率可能与原发肿瘤病理学存在关联。
本研究的优势在于全面分析了大型药物警戒数据库，并对不同ICI方案进行了详细分析。然而，存在一些局限性，需谨慎解读研究结果。首先，ICI产品的监测时间相对较短，可能不足以完全描述实际的PS风险特征，尤其是长期并发症方面。其次，由于FAERS等自发报告系统固有的局限性，不良事件与怀疑药物之间缺乏可靠的因果关系可能存在问题。此外，PS的多因素病因包含太多混杂因素，如人口统计学因素、环境暴露（吸烟、饮酒）、治疗史（复发性、ICI前治疗）、遗传因素、家族癌症史、艾滋病型免疫缺陷等。FAERS中此类混杂因素记录不完整可能导致基线不平衡引起的偏倚。尽管这是迄今为止已知最大的ICI相关PS病例系列分析，样本量仍是一个限制。未来随着社会变化和FDA警告导致的报告增加可能提供更大的统计效力，更容易识别新的PS模式和风险因素。
5 结论
本研究验证了ICI治疗（尤其是使用PD-1/PD-L1阻滞剂或与CTLA-4阻滞剂联用）可诱导临床显著的副肿瘤综合征（PS）。临床医生必须重点关注早期（30天内）和晚期（1年后）PS发病的监测，并制定个体化监测计划。研究结果对于最大化ICI安全性至关重要。未来需要前瞻性研究进一步阐明风险因素，探索病理生理通路，并制定基于证据的ICI治疗相关PS干预措施。
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