HPV疫苗接种与生育率关联的全国性登记研究：基于芬兰社区随机试验的队列分析

本推荐语基于一项芬兰全国性登记研究，该研究探讨了HPV疫苗接种与生育率之间的关联。研究通过对6200名HPV疫苗接种女性、1667名HBV疫苗接种女性及19,473名未接种女性的12年随访数据进行分析，发现HPV疫苗接种组在28岁前的累计分娩率（36.7%）低于未接种组（46.2%），但其差异主要源于接种组参与宫颈筛查试验时接受的性健康咨询（如免费避孕套提供）导致生育计划推迟，而非疫苗本身对生育能力的生物学影响。研究强调HPV疫苗安全性，并提示生殖健康教育需与疫苗接种计划协同推进（IRR=0.83, 95% CI 0.80–0.86；调整后aIRR=1.09）。该成果为澄清公众对HPV疫苗与不孕的误解提供了关键证据。

摘要

人乳头瘤病毒（HPV）疫苗已被证实可有效预防宫颈癌及其癌前病变，但其对女性生育能力和妊娠结局的影响尚缺乏充分数据。本研究基于芬兰全国健康登记系统，旨在通过大规模队列分析明确HPV疫苗接种与分娩率之间的关联。研究人群包括1992–1993年出生的6200名HPV疫苗接种女性、1667名乙型肝炎病毒（HBV）疫苗接种女性，以及从相同33个社区中选取的1990–1991年出生的19,473名未接种女性作为对照。所有参与者均被随访至28岁。结果显示，HPV疫苗接种组的累计分娩率为36.7%，显著低于HBV疫苗接种组（46.9%）和未接种组（46.2%）。分组比较发现，HPV疫苗接种组的分娩率（每10,000人年306例，95% CI 294–319）低于HBV疫苗接种组（390例，95% CI 364–419）和未接种组（385例，95% CI 377–393）。进一步分析表明，这种差异主要源于HPV疫苗接种组中近半数参与者同时参加了一项宫颈癌筛查试验，在试验过程中接受了系统性性健康咨询（包括免费避孕套提供），从而可能推迟了其生育计划。调整年龄、体重指数（BMI）和吸烟等混杂因素后，初次分娩的发生率比（aIRR）显示HPV疫苗接种组与未接种组无显著生物学差异（aIRR 1.09, 95% CI 1.05–1.12）。本研究结论强调，HPV疫苗接种本身未表现出对生育能力的负面影响，观察到的分娩率差异更可能与行为因素和社会干预相关。

引言

自2006年问世以来，HPV疫苗已成为全球公共卫生领域的重要工具，其对抗宫颈癌及癌前病变的有效性和安全性已获多项研究证实。然而，公众和学界对疫苗是否影响女性生育功能仍存疑虑。与此同时，全球生育率持续下降，芬兰作为北欧地区生育率最低（1.32）的国家之一，其女性首次分娩平均年龄已接近30岁。世界卫生组织（WHO）报告指出，全球约六分之一的成年人受到不孕症困扰。在此背景下，厘清HPV疫苗接种与生育行为之间的关联具有重要现实意义。芬兰因其完善的国民健康登记系统和较早开展的性别中立HPV疫苗接种计划（2020年启动），为开展此类研究提供了独特条件。本研究基于2007年启动的社区随机试验，旨在通过长期随访数据，评估HPV疫苗接种对女性分娩率的影响。

材料与方法

研究设计为纵向队列研究，数据源自一项社区随机试验，该试验最初比较了性别中立与仅女性接种HPV疫苗策略的效果。本研究聚焦于1992–1993年出生的女性参与者，其中HPV疫苗组接种了Cervarix^®（AS04-HPV-16/18）疫苗，HBV疫苗组接种了Engerix^®B疫苗。未接种对照组通过芬兰人口登记中心匹配相同社区的1990–1991年出生女性。分娩数据从芬兰医学出生登记库提取，随访时间均为12年（至28岁）。排除标准包括曾接受交叉疫苗接种、移居国外或身份信息变更者。统计方法采用卡方检验比较组间背景特征，分娩率以每10,000人年计算，并使用泊松回归模型计算粗发生率比（IRR）和调整后发生率比（aIRR）。由于登记数据限制，协变量（如年龄、BMI、吸烟）仅针对已分娩女性进行分析。

结果

最终队列包含6200名HPV疫苗接种女性、1667名HBV疫苗接种女性及19,473名未接种女性。各组首次分娩平均年龄介于22.9–23.4岁，无显著差异。背景特征分析显示，HPV疫苗接种组吸烟率较低（72.1%不吸烟），且更多人在首次分娩时处于稳定伴侣关系中（89.6%）。社会经济数据表明，HPV疫苗接种组中学生比例较高，而未接种组中高级职员比例较高。分娩率分析显示，HPV疫苗接种组的总分娩率和首次分娩率均低于其他两组。按年龄分层后，20–24岁年龄段的分娩率在未接种组中最高，而HPV疫苗接种组的分娩高峰出现在25–28岁。粗IRR显示HPV疫苗接种组的分娩风险较低（首次分娩IRR=0.85, 95% CI 0.81–0.89），但调整年龄、BMI和吸烟后，aIRR反转（1.09, 95% CI 1.05–1.12），表明初始差异主要由年龄等混杂因素解释。辅助生殖技术（如IVF、ICSI、FET）的使用率在各组均极低（约0.5–1%），远低于全国平均水平（6%），提示生物性不孕并非影响结果的主要混淆因素。

讨论

本研究发现，HPV疫苗接种女性在28岁前的分娩率低于未接种者，但这一差异主要归因于行为因素而非疫苗的生物学效应。首先，参与宫颈筛查试验的HPV疫苗接种者接受了定期性健康咨询，包括避孕措施推广，这可能显著降低了意外妊娠率。其次，HPV疫苗接种组中高等教育追求者比例较高，而高教育水平通常与推迟生育计划相关。此外，芬兰社会整体生育年龄推迟的趋势（当前平均首次分娩年龄为29.6岁）也可能放大组间差异。调整混杂因素后，HPV疫苗接种组在已分娩女性中的初次分娩风险反而略高，进一步佐证了疫苗本身未损害生育能力。值得注意的是，HPV感染本身可能对生殖健康产生负面影响（如增加不孕风险），而疫苗接种可通过预防感染间接保护生育功能。本研究局限性包括随访时间较短（仅至28岁）、缺乏避孕措施使用数据，以及未接种组女性的HPV疫苗接种状态未经验证。未来需开展更长期随访，以评估疫苗对完整生殖寿命的影响。

结论

截至28岁，HPV疫苗接种女性的分娩率低于未接种或HBV疫苗接种女性，但这种关联主要源于伴随筛查试验提供的性健康咨询导致的生育计划推迟，而非疫苗对生育能力的生物学影响。本研究为辟谣“HPV疫苗导致不孕”提供了重要证据，并提示应将生殖健康教育与疫苗接种计划有机结合。后续需延长随访时间，以全面评估HPV疫苗接种对女性整个生殖周期的影响。