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乙肝相关肝癌的免疫遗传学机制研究揭示HLA-DQB1*03:01风险等位基因及其关键氨基酸多态性通过影响抗原呈递和免疫耗竭促进疾病发生，同时HLA异质性显示保护作用。
肝细胞癌（HCC）仍然是全球主要的健康负担，慢性乙型肝炎（CHB）是主要的危险因素，尤其是在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染流行的地区。虽然病毒因素在HCC的发展中起着核心作用，但宿主的遗传易感性也被认为是疾病风险的关键决定因素。全基因组关联研究（GWAS）越来越多地指出人类白细胞抗原（HLA）区域与HBV相关HCC的易感性有关。1,2 然而，将特定的HLA多态性与肝癌联系起来的机制仍不清楚。在《Hepatology》杂志的这一期中，Zhang等人3的一项研究旨在通过调查HLA变异、氨基酸多态性、合子型以及进化分歧（HED）与汉族中国人HBV相关HCC之间的关联来阐明这一关系。作者探讨了三个主要问题：HLA区域内的遗传变异是否影响HBV相关HCC的风险？HLA肽结合区内的特定氨基酸残基是否对此有贡献？哪些生物学机制，如免疫反应和病毒控制，可以解释这种关系？ 为了回答这些问题，Zhang等人3进行了一项大规模的免疫遗传学分析，整合了GWAS、HLA推断和功能预测模型。该研究分析了来自台湾的706例HBV相关HCC病例和6197名慢性HBV携带者，并在中国齐东的一个独立队列中进行了验证，该队列包括636例HCC病例和560名对照组。使用针对台湾的参考面板，高分辨率地推断出了HLA等位基因和氨基酸多态性，确保了结果的准确性和稳健性。 多中心团队确定HLA-DQB1*03:01是HBV相关HCC的一个显著风险等位基因，在发现组和验证组中都显示出一致的关联。携带该等位基因的个体患HCC的风险增加，荟萃分析的OR值为1.33（95% CI：1.20–1.48），证实了其与HCC风险增加之间的小但显著关联，并强调了其在调节针对HBV的免疫反应中的潜在作用。此外，精细映射分析确定了HLA-DQβ1肽结合槽内的3个关键氨基酸位点：Ala13、Tyr26和Glu45，这些位点与HCC呈正相关，而Gly13、Leu26和Gly45则与HCC呈负相关。有趣的是，尽管HLA-DQB1*03:01和HLA-DQB1*03:02密切相关，但它们在这些关键氨基酸位点上存在差异，且HLA-DQB1*03:02并未与HCC风险增加相关。由于这些残基的位置，它们可能会影响肽结合的稳定性和特异性，从而可能影响免疫监视和病毒控制。 为了探索这些发现的功能影响，作者进行了计算机模拟的结合亲和力预测。结果显示，与HLA-DQB1*03:02相比，HLA-DQB1*03:01对HBV核衣壳和HBe抗原的结合亲和力较低。这种免疫识别差异的临床影响进一步得到了血清学分析的支持，结果显示携带HLA-DQB1*03:01的个体表现出更高的HBV病毒载量和可溶性程序性细胞死亡-1（sPD-1）水平升高，后者与免疫失调有关。尽管需要进一步的实验功能研究才能得出结论，但这些结果表明，II类HLA分子对抗原的弱呈现可能会损害病毒识别，降低T细胞对HBV的控制，增加HCC的风险。 有趣的是，该研究还强调了HLA杂合子的保护作用。在HLA-DQB1位点上为杂合子的个体患HCC的风险较低，这与HLA-DQB1*03:01的存在无关。这支持了长期的“杂合子优势”假说，即更大的等位基因多样性通过扩大呈现给T细胞的抗原范围来提高免疫反应效率。这些发现为理解HBV相关肝病中的宿主-病原体相互作用增加了另一层复杂性。 Zhang等人的3发现提供了新的见解，表明特定的HLA等位基因和氨基酸多态性可能影响HBV相关HCC的风险。总体而言，将HLA-DQB1*03:01确定为HCC风险的遗传因素，强调了宿主-病毒相互作用对肝癌风险的重要性。 潜在的临床意义是什么？患有慢性HBV感染的患者，特别是那些患有晚期肝病、年龄较大、男性、有HCC家族史、合并肝病以及高病毒载量的患者，患HCC的风险更高。鉴于晚期HCC的治疗选择不满意，预防HBV引起的肝病患者的HCC仍然是一个关键的未满足的医疗需求。4 患有HCC风险的HBV感染者将从加强监测和早期发现HCC以获得根治性治疗中受益。除了监测和改进的抗病毒疗法外，未来可能为高风险HCC患者提供HCC化学预防策略，例如他汀类药物5，这些策略目前正在前瞻性临床研究中进行评估（参见Suzuki等人的4综述）。 已经描述了几种方法和生物标志物来预测慢性乙型肝炎患者的HCC风险。这些方法包括病毒学、遗传学、实验室检测、影像学、临床和基于行为的评分4，例如最近的HEPATHER模型评分6。此外，还开发了预测各种病因HCC风险的生物标志物，包括预后肝分泌组特征（PLSec）及其与临床变量的整合（PAaM），目前正处于后期临床开发阶段7。将HLA-DQB1*03:01加入正在开发的HBV特异性或通用HCC风险生物标志物面板中，可能会提供改进HCC风险预测的机会，尽管其在不同种族人群中的相关性需要进一步验证。 HLA-DQB1*03:01与sPD-1水平升高之间的关联表明HLA基因型与免疫检查点调节之间可能存在潜在联系。虽然基于免疫检查点抑制剂的治疗方案是晚期HCC的标准治疗，但它们并不能防止术后复发8,9。在这方面，研究HLA-DQB1*03:01风险等位基因的存在是否有助于预测对免疫检查点抑制剂的反应，在HBV-HCC的预防和治疗中可能具有意义。此外，研究同时或既往HBV感染患者在接受免疫检查点抑制剂时的风险等位基因10,11，可能有助于更好地理解HLA-DQB1*03:01和sPD-1水平升高在控制HBV感染和HBV-宿主相互作用中的临床影响（图1）。
尽管这项研究提供了令人信服的证据，但仍需承认一些局限性。使用推断的HLA等位基因可能会引入分类错误的风险，尽管参考面板的高准确性（>94%）减轻了这一担忧。此外，尽管计算结合亲和力预测强烈表明抗原呈现减少，但仍需要在功能性免疫学细胞实验中直接验证这些结果。需要在不同地理背景/种族和治疗方案的额外队列中进行研究，以了解HLA-DQB1*03:01作为显著风险等位基因的影响。此外，研究病毒标志物与宿主HLA多态性之间的关联对于预测HBV相关HCC风险也很重要，这可能允许将病毒和宿主遗传标志物纳入风险预测模型。最后，研究HLA-DQB1*03:01是否也与HBV以外的其他病因引起的HCC发展相关也将是有趣的。
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