猫杯状病毒（FCV）属于杯状病毒科（Caliciviridae）中的 Vesivirus 属，是一种二十面体无包膜病毒，直径为35至39纳米（nm）。FCV基因组为单链正链RNA，长度约为7.5 kbp，包含三个开放阅读框（ORF1、ORF2和ORF3），分别编码六种非结构蛋白（NSP1-NSP5和NSP6/7）和三种结构蛋白（LC、VP1和VP2）。由于VP1蛋白具有保守性和免疫原性，常用于抗体制备（Cubillos-Zapata等人，2020年；Radford等人，2007年；Wei等人，2024年）。
FCV感染可导致猫出现流鼻涕、咳嗽、打喷嚏和口腔溃疡等症状，通常发病率较高但死亡率较低（Radford等人，2007年）。特别是感染高致病性FCV-VSD株的猫会出现全身炎症、高热、皮下水肿和皮肤溃疡等症状，该菌株的死亡率可高达50%（Brunet等人，2019年；Hurley等人，2004年；Mao等人，2022年）。由于FCV的遗传和抗原多样性，现有疫苗对猫的保护效果有限（Day等人，2016年）。
多种天然化合物（如germacrone、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、icariin、formononetin和咖啡酸苯乙酯）已被证明能在细胞培养中抑制FCV复制（Cui等人，2021年；Lee等人，2011年；Wu等人，2016年）。此外，腺苷类似物NITD008、抗疟药甲氟喹和消毒剂氯化锂也表现出体外抗FCV活性（Enosi Tuipulotu等人，2019年；McDonagh等人，2015年；Wu等人，2015年）。然而，这些化合物仍处于体外评估阶段，尚未进行进一步的机制研究和体内验证。值得注意的是，nitazoxanide已被证明能抑制猫体内的FCV复制（Cui等人，2020年），但其确切抗病毒机制尚不清楚，且可能伴有胃肠道副作用（Gamiño-Arroyo等人，2019年），这可能限制其临床应用。目前尚无抗病毒药物获准用于FCV治疗。这些局限性凸显了发现具有强体内活性和明确作用机制的新化合物的紧迫性，为FCV治疗提供坚实基础。来自Bignoniaceae植物的lapachol显示出多种生物活性，包括抗疟、抗菌和抗癌作用（Brandão等人，2018年；Figueredo等人，2020年；Mendes Miranda等人，2021年）。最新研究表明，lapachol的抗疟、抗菌和抗类风湿关节炎作用与其抑制DHODH有关（Brandão等人，2018年；Peres等人，2017年；Sousa等人，2023年）。然而，直接实验证据证实lapachol抑制DHODH的效果仍有限，其潜在的抗病毒活性也未得到报道。
在本研究中，我们筛选了包含431种小分子化合物的库（包括已批准的抗病毒药物和具有潜在抗病毒活性的化合物），并发现了10种具有抗FCV活性的新化合物，其中5种为萘醌类化合物，其中lapachol在Crandell-Rees猫肾（CRFK）细胞中的抑制效果最强。此外，lapachol对多种FCV菌株及其他三种病毒（包括猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）、猪流行性腹泻病毒（PEDV）和猫疱疹病毒1型（FHV-1）也表现出广谱抗病毒活性。机制研究表明，lapachol通过抑制DHODH活性来抑制FCV复制，从而耗尽细胞内嘧啶核苷酸池并干扰病毒RNA合成。值得注意的是，lapachol在FCV感染猫体内也表现出显著的抗病毒效果。据我们所知，这是首次提供直接实验证据证明lapachol通过抑制DHODH发挥抗病毒作用的研究，也是首次证明其在体内对抗FCV感染的有效性，进一步凸显了其作为抗FCV候选药物的潜力，并支持DHODH作为抗病毒药物可行靶点的观点。
