引言
全球癌症发病率和死亡率持续上升，对国际公共卫生构成重大挑战。尽管化疗仍是癌症的主要治疗方法，但其疗效受到剂量依赖性毒性的限制，且大多数抗癌药物生物利用度低，难以实现有效的肿瘤部位靶向。纳米医学的发展为这些挑战提供了创新解决方案。纳米材料凭借其纳米级尺寸和高比表面积，可通过增强渗透性和滞留效应在肿瘤组织中积累。此外，通过表面功能化修饰靶向配体或治疗分子，可实现主动靶向和控制释放。肽基功能化纳米平台已成为一种有前景的肿瘤靶向策略。肽由氨基酸序列组成，可被合理设计以特异性结合过表达的肿瘤受体或特征性抗原，从而实现精确的药物递送。
肿瘤靶向肽的筛选策略
具有高亲和力和特异性的肽配体的鉴定是构建高效靶向递送系统的前提。目前，已建立了多种筛选平台，包括组合生物学技术、化学合成和计算设计。其中，噬菌体展示是目前应用最广泛的鉴定靶向肽的分子生物学技术之一。细胞表面展示技术提供了更接近生理细胞环境的筛选环境。mRNA展示技术能够在体外构建共价连接的肽-mRNA缀合物，实现超过1013个变体的极大理论库大小。一珠一化合物组合化学可通过固相方法直接合成化学多样性的肽库。分子对接和分子动力学模拟通常用于预测肽-受体结合模式、估算结合自由能并评估肽-靶标复合物的稳定性。机器学习和人工智能辅助方法进一步扩展了计算肽筛选的范围。
靶向肿瘤微环境的肽基纳米材料
肿瘤微环境是一个动态且异质的生态系统，由血管网络、基质和免疫细胞以及细胞外基质成分组成。肽基纳米材料已成为能够识别肿瘤微环境特异性受体并促进精确纳米药物递送的多功能分子工具。
肿瘤血管靶向的肽基纳米材料
异常的血管生成是肿瘤进展的一个标志。整合素、氨肽酶N和血管内皮生长因子受体2等分子靶点在肿瘤血管系统中上调，是靶向纳米药物设计的关键切入点。RGD基序特异性结合整合素αvβ3，促进纳米载体在肿瘤血管系统中的主动积累。NGR基序选择性结合氨肽酶N，这是一种在肿瘤血管系统中过表达的促血管生成受体。此外，几种新兴肽显示出独特的抗血管生成潜力。
肿瘤免疫细胞靶向的肽基纳米材料
肿瘤微环境中免疫细胞功能的失调 critically 地影响肿瘤发生和免疫逃逸。通过利用免疫细胞表面的独特受体，肽配体可以赋予纳米材料高度的免疫细胞特异性，并实现精确的治疗调节。对于肿瘤相关巨噬细胞，M2pep肽功能化的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒可以特异性结合CD206+M2样肿瘤相关巨噬细胞。对于树突状细胞，抗血清酶降解抗性肽变体hr-8特异性结合树突状细胞上的DEC-205受体，介导纳米疫苗靶向递送至树突状细胞以增强交叉呈递并诱导有效的抗肿瘤反应。对于T细胞和髓系细胞，合成长肽脂质复合物可被髓系/抗原呈递细胞摄取，并引发针对KRASG12D新表位的强大CD4+/CD8+反应。
肿瘤细胞外基质靶向的肽基纳米材料
细胞外基质是一个复杂的动态网络，在肿瘤进展过程中，其异常重塑和过度沉积会升高间质液压力，形成限制治疗渗透的物理屏障。因此，靶向基质成分的肽基纳米材料已成为通过降解“突破”该屏障或“靶向”该屏障以增强滞留的有效策略。为了克服基质屏障，研究人员设计了一种整合了整合素结合肽和透明质酸酶的双靶向平台。肿瘤穿透肽iRGD最初与肿瘤内皮细胞上的整合素结合，随后被蛋白水解切割以暴露CendR基序，该基序与神经纤毛蛋白1相互作用以触发经血管和间质运输。
肿瘤相关成纤维细胞靶向的肽基纳米材料
肿瘤相关成纤维细胞是肿瘤微环境中最丰富的基质细胞群之一，在细胞外基质重塑、肿瘤生长、血管生成和免疫抑制中发挥核心作用。肽基纳米材料靶向癌症相关成纤维细胞主要设计用于识别成纤维细胞活化蛋白，这是一种在活化成纤维细胞上高表达但在正常成人组织中几乎不存在的丝氨酸蛋白酶。除了直接消除癌症相关成纤维细胞外，新兴策略强调对成纤维细胞进行功能重编程而非完全消除。
靶向肿瘤细胞的肽基纳米材料
与正常细胞相比，肿瘤细胞通过表面受体介导的持续信号激活获得增殖优势。表皮生长因子受体家族的扩增发生在大约30-50%的实体瘤中，人表皮生长因子受体2过表达是乳腺癌分期中的独立预后因素。此外，具有升高细胞粘附分子44表达的肿瘤细胞可以与免疫细胞相互作用以促进免疫逃逸。
表皮生长因子受体是肽功能化纳米载体的典型靶点。GE11肽是一种有效的表皮生长因子受体结合配体，已证明能够延长药物半衰期、增强稳定性并减少非特异性内皮摄取。人表皮生长因子受体2是表皮生长因子受体家族的跨膜糖蛋白，大约30%的浸润性乳腺癌中过表达，是诊断和治疗应用的关键靶点。细胞粘附分子44是一种多功能跨膜粘附糖蛋白，在多种癌症类型中异常表达，代表了一种有前景的生物标志物和治疗靶点。
细胞器靶向的肽基纳米材料
细胞器，包括线粒体、内质网、高尔基体和细胞核，通过能量代谢、蛋白质合成、信号转导和细胞增殖等核心生物过程维持细胞功能。
线粒体靶向的肽基纳米材料
线粒体独特的双膜结构及其显着的负膜电位为阳离子线粒体靶向肽通过静电相互作用在线粒体基质内积累提供了天然驱动力。为了克服纳米药物直接靶向线粒体的挑战，研究人员用线粒体靶向肽功能化了纳米载体。靶向线粒体会破坏呼吸链并升高活性氧水平。这种代谢压力触发功能障碍和随后的癌细胞凋亡。除了单药化疗之外，线粒体靶向现在已扩展到多模式协同治疗。
内质网靶向的肽基纳米材料
肿瘤细胞生长迅速，需要大量蛋白质来维持其增殖需求。在肿瘤细胞内，内质网是蛋白质合成、折叠和翻译后修饰的主要场所。增加蛋白质产量会对内质网造成巨大压力，导致错误折叠或未折叠的蛋白质在内质网腔内积累。这种积累会激活内质网应激并触发未折叠蛋白反应。为了实现高效的内质网靶向递送，研究人员将细胞穿透肽Penetratin缀合到脂质/聚合物混合纳米载体上。然而，仅通过静电相互作用实现的递送效率相对较低。除了细胞器靶向外，同型癌细胞膜涂层和细胞器靶向肽的整合进一步增强了纳米颗粒药物递送的特异性和效率。
高尔基体靶向的肽基纳米材料
高尔基体在膜蛋白分布和蛋白质分泌调节中起着至关重要的作用，同时也是参与多种细胞通路的关键信号枢纽。与拥有明确靶向信号的线粒体或细胞核不同，高尔基体缺乏通用的“地址标签”，使得靶向递送尤其具有挑战性。当前的策略主要依赖于响应细胞器独特的生化微环境，例如pH梯度和特定的酶活性。
细胞核靶向的肽基纳米材料
癌症是由导致恶性细胞增殖的基因突变驱动的。各种针对细胞核的策略已被开发用于抑制肿瘤细胞增殖。然而，核膜是一个重大屏障，极大地限制了抗癌疗法与其基因组靶点的接触。此外，核孔复合体通常只允许小于9纳米的分子被动扩散，而更大的货物需要配备核定位配体的载体来促进核进入。核定位信号肽是促进抗肿瘤药物定向运输到细胞核的关键结构基序。细胞间通讯在调节肿瘤发生和进展中起着至关重要的协作作用，深刻影响免疫治疗。尽管大多数治疗方法侧重于抑制肿瘤中的负向通讯，但有效增强正向通讯以促进免疫激活仍然具有挑战性。
临床转化现状与挑战
尽管绝大多数肽基纳米材料仍处于临床前研究阶段，但近年来几种开创性的肽引导递送系统已成功克服转化瓶颈，进入临床试验甚至获得市场批准。在肽-药物偶联物领域，其较小的分子尺寸和优于抗体-药物偶联物的组织穿透性使其成为临床开发的关键领域。肽受体放射性核素治疗已成为最成功的临床转化方向之一。关于致密的肿瘤基质屏障，肿瘤穿透肽的临床转化也取得了重要进展。
结论与当前展望
与以往通常关注单一生物屏障或特定靶向配体的综述不同，本综述系统地构建了一个全面的多尺度靶向框架，从宏观的肿瘤微环境到介观的细胞表面，最终到微观的亚细胞器。我们强调肽修饰的纳米材料是这一顺序递送过程的多功能工具。尽管前景广阔，但肽基纳米材料的临床转化仍面临多重挑战。为了弥合学术创新与临床现实之间的差距，未来的发展必须将技术精度与转化严谨性协同起来。
