组织工程已成为生物医学科学中最活跃和跨学科的领域之一，它结合了材料科学、细胞生物学、纳米技术和临床医学，以解决再生治疗中的未满足需求[1,2]。组织工程的核心目标是通过创建模仿天然生物系统结构和功能的构建物来修复或替换受损或患病的组织[3]。与传统方法（如器官移植或假体装置）不同，组织工程旨在通过提供适当的结构和生化环境来促进细胞生长、分化和功能恢复，从而实现内源性愈合[2,4,5]。
尽管取得了数十年的进展，但仍存在重大挑战。工程构建物的临床转化受到可重复性、安全性和长期功能性的问题阻碍。特别是，大多数工程系统无法再现天然细胞外基质（ECM）环境的复杂性，在这种环境中，细胞反应受到结构信号、生化梯度以及电或机械刺激的共同调节[6,7]。此外，许多方法依赖于生长因子的静态释放或超生理刺激，这可能会扰乱正常的发育轨迹并导致不良结果[5,[8],[9],[10]]。
多项最新研究指出了时间调控缺失的局限性：Reis等人（2025年）报告称，当时间信号无法准确再现时，类器官和组织构建物无法正常成熟，导致发育不完全和功能不稳定[11]。同样，Meng等人（2025年）表明，再生微环境依赖于特定阶段的生化和机械信号，而静态支架系统无法提供这些信号[12]。另一项研究指出，骨骼、软骨和神经结构等组织依赖于精确调控的时空信号，如果无法复制这些模式，则会导致整合不良、纤维化或长期再生受限[13]。
这些发现共同凸显了一个持续存在的挑战：当前的工程支架通常以静态且不受控制的方式释放生物信号，导致信号释放突然、迅速耗尽或超生理暴露。这些缺陷会干扰自然愈合过程，降低可重复性，并限制工程组织的功能效果。
组织工程的核心概念是三个组件的结合：细胞、支架和生物信号。每个元素都起着关键作用，它们之间的相互作用决定了工程构建物的成功。细胞提供再生潜力，能够增殖并分化为特定类型的细胞。支架作为三维框架，组织细胞结构并提供机械稳定性[14]。生物信号协调细胞行为，指导增殖、迁移和分化等过程[15]。这些信号可以由细胞内源性产生，也可以通过外部干预引入[16]。其中，支架是一个关键组成部分，它为细胞附着、增殖和分化提供机械和生化支持。纳米技术的最新进展通过引入具有微观尺度上未见特性的纳米材料，彻底改变了组织工程的格局。纳米粒子（定义为至少有一个维度小于100纳米的材料[17,18]）由于其高表面积与体积比、可调的物理化学性质以及能够在分子水平上与生物系统相互作用的能力，在调节细胞行为方面表现出巨大潜力。将纳米粒子整合到支架[17]、药物输送系统和细胞信号通路中，为组织再生过程提供了前所未有的控制水平。
组织工程的历史发展体现了这三个元素的逐步完善。20世纪80年代的早期研究主要集中在将细胞接种到简单的可生物降解支架（如聚甘酸）上。这些研究证明了工程化皮肤和软骨等组织的可行性。随着时间的推移，支架设计变得更加复杂，包括了结构复杂性、孔隙率控制和生物功能化。同时，细胞来源从原始细胞扩展到干细胞和诱导多能干细胞，从而实现了更广泛的再生潜力。对生物信号的理解也有所进步，人们认识到细胞命运不仅受生长因子的影响，还受到微环境中机械、电和生化信号的影响[14,19]。
一个主要问题是无法再现控制自然发育和愈合的信号时空相互作用。在胚胎发生和伤口修复过程中，信号以精确的顺序、浓度和空间梯度出现[7]。相比之下，传统支架通常通过不受控制的扩散释放生物活性分子，导致信号突然释放和迅速下降。外部刺激（如机械或电刺激）往往被无差别地施加，缺乏空间特异性。这些缺陷阻碍了可重复性，限制了功能效果，并阻碍了组织微环境的成功模拟[20,21]。
因此，组织工程的潜力不仅在于结合细胞、支架和信号，还在于以时空精确性控制它们的相互作用。支架必须从被动框架发展为能够动态调节细胞行为的主动、可编程环境。它们必须能够感知内源性信号，对外部输入做出响应，并以模仿自然生物学的方式释放信号。实现这种控制水平需要创新的生物材料、先进的制造技术以及传感和刺激技术的整合。
本文通过关注基于丝素纤维蛋白的支架来解决这些挑战，这些支架被设计用于生物信号的时间调控。丝素纤维蛋白作为一种生物材料具有独特的优势，结合了机械强度、生物相容性和可调性。它可以被加工成多种形态，进行化学修饰，并与纳米粒子结合，使其成为智能支架的理想平台。通过将功能元素嵌入丝素基质中，支架不仅可以支持组织形成，还可以实时监测和调节生物环境。
总之，组织工程已经从概念验证阶段发展到能够模拟组织微环境某些方面的复杂构建物。然而，合成支架仍然受到对生物信号时间控制的限制。本文旨在弥合静态支架系统和能够主动调节再生的智能响应支架之间的差距。
