神经营养原肌球蛋白受体激酶（TRKs）包括TRKA（由NTRK1编码）、TRKB（NTRK2编码）和TRKC（NTRK3编码），主要因其在中枢神经系统发育和功能中的作用而闻名[1]。它们介导神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）以及神经生长因子3和4（NT-3/4）等神经营养因子的下游信号通路，促进神经元存活、分化和突触可塑性[2]、[3]。然而，在肿瘤学背景下，TRK信号通路的致癌激活，尤其是通过NTRK基因融合，已成为多种肿瘤类型的关键驱动因素。
NTRK基因融合涉及NTRK基因的激酶结构域与多种5′伴侣基因的框架内融合，导致TRK信号通路的持续激活，而无需配体结合。尽管这些融合较为罕见，但它们发生在多种成人和儿童恶性肿瘤中，包括分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、神经母细胞瘤、侵袭性胶质瘤、乳头状甲状腺癌、胰腺癌和神经内分泌肿瘤[4]、[5]、[6]。将这些融合鉴定为可治疗的致癌驱动因素彻底改变了精准肿瘤学，使得无需根据组织类型即可使用靶向TRK抑制剂进行治疗。小分子TRK抑制剂，如拉罗替尼（larotrectinib）、恩曲替尼（entrectinib）和雷波替尼（repotrectinib），在NTRK融合阳性患者中显示出显著的疗效，并获得了监管机构的批准，无论肿瘤起源如何[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]。然而，由于继发性激酶结构域突变导致的获得性耐药性的出现，推动了下一代TRK抑制剂的发展以及持续的药物化学研究，以克服这些挑战[14]。
在过去几年中，几篇综合性综述提供了关于NTRK基因融合生物学和治疗策略的宝贵见解。例如，Cocco等人（2018年）最早深入概述了NTRK融合生物学和TRK靶向疗法[15]，而Jiang等人（2021年）详细总结了截至当时的小分子TRK抑制剂，重点介绍了其结构类别和临床前活性[16]。最近，Jaworski等人（2023年）关注了知识产权趋势，总结了2020年至2022年间专利中公开的TRK抑制剂，特别强调了化学骨架和设计策略[17]。Repetto等人（2024年）强调了临床和诊断方面的考虑，特别是NTRK融合检测在非小细胞肺癌（NSCLC）中的重要性，反映了精准肿瘤学在特定癌症类型中的日益重要性[18]。
在这项工作中，我们从结构-活性关系（SARs）和药物开发前景的角度，提供了当前TRK抑制剂状态的全面和最新总结，特别关注了过去五年（2020–2024年）报道的小分子抑制剂。我们首先回顾了TRK受体的结构特征及其下游信号通路，然后讨论了NTRK基因融合及其生物学后果。接下来，我们系统地总结了TRK抑制剂，包括FDA批准的药物、临床试验中的研究药物以及近期文献中新发现的TRK靶向化合物。通过这一框架，我们旨在突出TRK抑制剂开发的最新进展、现有挑战和未来方向。
