转化生长因子-β（TGF-β）是哺乳动物组织中表达最广泛且功能最多样化的细胞因子之一。在生理条件下，TGF-β信号通路对于胚胎发育、伤口愈合、组织修复以及组织和免疫稳态等多种生物过程至关重要。然而，异常的TGF-β信号通路与多种病理状态有关，包括发育异常、愈合异常、瘢痕形成、纤维化、炎症性疾病和肿瘤（Deng等人，2024年；Massagué和Sheppard，2023年；David和Massagué，2018年；Massagué，2012年）。它的三种高度同源的亚型（TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3）以潜伏复合物的形式分泌，并通过整合素、蛋白酶或活性氧物种进行环境依赖性的激活（Robertson和Rifkin，2016年）。在经典信号通路中，信号传导依赖于I型和II型受体的异四聚体复合物对Smad2/3的磷酸化，随后形成Smad2/3-Smad4复合物来调节基因转录。在非经典信号通路中，TGF-β激活MAPK、PI3K/AKT、Rho GTP酶、NF-κB等信号级联（Derynck和Zhang，2003年）。在肿瘤发生和进展过程中，TGF-β表现出明显的“双刃剑”特性：在癌前病变和早期癌症中，它通过诱导细胞周期停滞和凋亡起到肿瘤抑制作用；但在后期则转变为强效的肿瘤促进因子，驱动上皮-间质转化（EMT）、基质重塑、血管生成和显著的免疫抑制（Bierie和Moses，2006年；Colak和Ten Dijke，2017年）。鉴于这些关键作用，多种针对TGF-β信号通路的治疗策略已进入临床评估阶段。例如，新型I型受体抑制剂Vactosertib（TEW-7197）目前正在与免疫检查点抑制剂（NCT03724851；NCT03732274）或化疗（NCT04258072）联合使用，用于治疗晚期实体瘤。此外，新型双功能融合蛋白如Bintrafusp alfa（M7824）被广泛研究，旨在同时捕获TGF-β并阻断PD-L1，以克服转移性或局部晚期实体瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性（NCT02517398）（Strauss等人，2020年；Cho等人，2020年；Strauss等人，2018年；Tan等人，2021年）。
自然杀伤（NK）细胞是先天淋巴系统中的关键细胞毒性效应细胞。它们无需经典的MHC限制性抗原识别即可发挥细胞毒性作用，并由激活受体和抑制受体之间的动态平衡进行调控（Vivier等人，2008年）。除了通过穿孔素/颗粒酶和死亡受体途径直接裂解肿瘤细胞外，NK细胞还通过分泌IFN-γ、招募和成熟树突状细胞（DCs）、使巨噬细胞向M1表型极化以及启动适应性免疫反应来重塑抗肿瘤免疫（Shimasaki等人，2020年；Biron，2012年；Chen等人，2024年；Zhou等人，2023年）。由于这些特性，加上HLA独立识别和良好的安全性，NK细胞过继转移产品已成为肿瘤学中具有吸引力的“现成”疗法（Gong等人，2021年；Xie等人，2020年）。最近使用嵌合抗原受体（CAR）工程化的NK细胞的试验有力证明了NK细胞的临床疗效。一项使用脐带血来源的抗CD19 CAR-NK细胞的研究显示，在复发性或难治性CD19阳性淋巴瘤患者中，响应率为73%，且未出现严重毒性（NCT03056339）（Liu等人，2020年）。此外，阻断PD-1、TIGIT和NKG2A等免疫检查点已被证明至少部分逆转或缓解肿瘤诱导的NK细胞功能障碍（Vivier等人，2024年；Laskowski等人，2022年）。此外，正在进行的试验正在积极评估“现成”的iPSC来源的NK细胞产品的安全性和疗效，无论是单独使用还是与免疫检查点抑制剂联合使用，均用于晚期实体瘤患者（NCT03841110）。这代表了一种极具前景的策略，旨在克服当前细胞疗法在制造成本和临床可及性方面的限制。
尽管NK细胞具有内在的抗肿瘤潜力，但在TME中它们受到严重抑制，因为TGF-β是主要的抑制因子（Regis等人，2020年）。TGF-β损害了NK细胞生物学中的多个关键方面，而这些方面对肿瘤控制至关重要。因此，以NK细胞为中心的针对TGF-β的策略已在临床前和临床研究中得到广泛探索。这些策略包括使用小分子抑制剂或重组蛋白药物来阻断TGF-β介导的抑制作用，以及对NK细胞进行基因改造，使其能够“逃避”TGF-β驱动的免疫抑制或将抑制信号转化为激活信号。然而，现有策略仍存在显著局限性，仍需开发更安全、更精确和更可控的方法来调节TGF-β-NK轴。
