综述：利用核酸疗法实现银屑病的长期缓解

本文综述了siRNA、miRNA及抗义寡核苷酸等核酸疗法在银屑病治疗中的应用潜力，包括精准调控基因表达、克服现有生物制剂局限性等优势，同时分析了递送系统、免疫原性及脱靶效应等关键挑战，并提出结合生物材料与个性化治疗策略的未来发展方向。

周汉雪|卢家业|尹蓓|朱光刚|陈中健

上海皮肤病医院，同济大学医学院，宝德路1278号，上海200443，中国

摘要

银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，其特征是免疫失衡和角质形成细胞过度增殖。高效且安全性良好的免疫调节剂极大地改变了疾病的管理方式，使许多患者实现了长期缓解，并重塑了当前的治疗范式。然而，一些未满足的临床需求推动了对下一代基于核酸的疗法（包括siRNA、miRNA和治疗性寡核苷酸）的兴趣增加，这些疗法能够实现精确和模块化的基因水平调控。在本综述中，总结了这些疗法的治疗潜力，并重点探讨了关键挑战，如免疫原性、脱靶效应、递送障碍和制造可扩展性。此外，还概述了促进更安全、更持久基因调控的生物材料方面的最新进展；并讨论了未来个性化策略的潜在机会，以补充现有的生物疗法。

引言

银屑病是一种复杂的免疫介导的疾病，具有慢性全身性病变和多基因遗传特征，全球约有1.25亿人受到影响（患病率为2-3%）。¹其病理生理机制涉及角质形成细胞异常增殖、免疫功能障碍以及T细胞、中性粒细胞和肥大细胞的炎症浸润。遗传倾向、环境因素、微生物群失衡和免疫失调都促进了疾病的发展。²

在过去15年中，白细胞介素（IL）-23和IL-17免疫调节剂显著改变了银屑病的治疗方式，为大多数患者提供了高效且安全性良好的免疫调节治疗。随着基于核酸的药物合成、分子设计和递送技术的进步，基于核酸的疗法在银屑病治疗中的潜力得到了广泛研究。然而，仍存在一些未满足的临床需求，例如治疗停止后的疾病复发、部分患者的治疗反应不完全或丧失，以及与长期用药相关的负担，这促使人们将基于核酸的疗法作为补充治疗策略进行研究。全基因组关联研究（GWAS）已经确定了超过100个易感位点；然而，一些具有治疗相关性的蛋白质缺乏明确的配体结合位点或可访问的结构特征，从而限制了使用传统蛋白质导向疗法的应用。³此外，广泛的通路冗余进一步限制了小分子方法的效果。

基于基因的方法——包括CRISPR介导的基因组编辑、基于siRNA/miRNA的调控和寡核苷酸治疗——能够在核酸水平上精确调控与疾病相关的通路。⁴这些策略并非旨在取代现有的生物疗法，而是旨在增强免疫调节或以传统药理学方法难以实现的方式靶向上游细胞因子网络。它们作为联合疗法或改善患者预后的方法具有潜力。生物材料和递送平台的进步进一步提高了安全、局部和持久基因调控的可行性。本综述面向对银屑病新兴基于核酸的疗法感兴趣的研究人员和临床医生，总结了当前的临床前进展，讨论了转化挑战，并强调了关键考虑因素，以帮助指导未来基于基因的干预措施的发展。

章节摘录

银屑病中的siRNA治疗策略

小干扰RNA（siRNA）介导的RNA干扰因其高特异性、高效性、相对较低的脱靶效应和易于合成而成为一种广泛研究的基因沉默策略。⁵银屑病患者的基因表达严重失调，尤其是在调控角质形成细胞增殖和分化的通路中。⁶通过靶向这些异常表达的转录本，基于siRNA的干预措施已被证明可以减少皮肤炎症，

银屑病中miRNA的失调及其治疗应用

miRNA在银屑病中的失调深刻影响了角质形成细胞的分化和增殖，以及炎症反应的启动和进展。^{[9], [35]}通过调节角质形成细胞过度增殖、异常分化和表皮内的免疫激活，miRNA在银屑病的发病机制中起着关键作用（图2，表2）。³⁶此外，miRNA还调节各种银屑病免疫细胞群体，包括CD4⁺ T细胞、树突状细胞（DCs）等

反义寡核苷酸

反义寡核苷酸（ASO）是单链核酸分子，通常由15-25个核苷酸组成，通过互补碱基配对选择性结合目标mRNA形成稳定的双链结构。这种相互作用有效地阻止了mRNA被核糖体翻译，从而抑制蛋白质合成。由于它们的序列特异性和调节基因表达的能力，ASO在治疗方法上具有巨大潜力，尤其是在治疗其他方面

结论性评论：转化挑战与未来方向

银屑病基因治疗的临床转化正在迅速推进，但仍存在一些挑战。这些挑战可以分为技术、社会经济和伦理领域。解决这些障碍对于充分发挥基于基因的干预措施在银屑病中的治疗潜力至关重要。尽管针对银屑病的基于核酸的治疗已经进行了大量研究，但主要针对角质形成细胞的治疗策略仍存在局限性。

作者贡献声明

周汉雪：撰写——初稿。卢家业：撰写——初稿，研究。尹蓓：撰写——初稿，数据管理。朱光刚：撰写——审稿与编辑，监督，概念化。陈中健：撰写——审稿与编辑，监督，资源提供。

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金（82373274）、上海市科学技术委员会（23S11901300和23S21900800）和上海市卫生健康委员会（202240370和2024ZZ1009）的支持。我们感谢BioRender（https://app.biorender.com/）在数据可视化方面的帮助。同时，我们也感谢赵英超、刘军、丁乐和戴宗光在早期阶段提供的有益讨论和背景文献回顾协助。