甲状腺疾病在人类和家畜中普遍存在，且在多种哺乳动物中表现出明显的性别差异。甲状腺功能减退是最常见的形式之一，其特征是甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）分泌不足，导致基础代谢率降低以及体重增加、疲劳、耐寒性差、生长迟缓、生殖功能障碍和认知障碍等症状。神经内分泌因子通过整合环境信号与甲状腺功能来调节甲状腺激素（TH）的稳态，从而影响甲状腺功能减退的发病机制。包括血清素、多巴胺、去甲肾上腺素、生长抑素和神经肽Y在内的神经调节因子通过调节下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴的活性来影响甲状腺功能。重要的是，HPT轴在妊娠期间与下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴相互作用。人绒毛膜促性腺激素和雌激素可调节甲状腺功能，而甲状腺功能减退会抑制促性腺激素释放激素和促性腺激素的分泌，从而影响生育能力并增加妊娠风险。这种双向调节机制解释了甲状腺疾病在性别上的差异。了解HPT轴和HPG轴的神经内分泌整合有助于阐明女性甲状腺功能减退的发病机制及相关妊娠并发症。
在神经内分泌系统中，HPT轴是甲状腺激素合成的主要调节因子。下丘脑促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激垂体释放促甲状腺激素（TSH），在严格的负反馈机制下驱动甲状腺激素的产生。在原发性甲状腺功能减退的情况下，甲状腺激素水平降低会触发TRH和TSH的代偿性升高，表明HPT轴功能异常。局部而言，甲状腺激素的生物合成依赖于钠-碘同向转运蛋白（NIS）介导的碘摄取、甲状腺球蛋白（Tg）的加工、碘酪氨酸的结合以及脱碘酶（Ds）介导的激活过程，这些过程需要线粒体参与，并且容易受到氧化应激的影响。转运蛋白或受体缺陷（如单羧酸转运蛋白8（MCT8））可能导致“功能性甲状腺功能减退”，即使血清甲状腺激素水平正常，也会出现局部代谢或认知缺陷。除了HPT轴和HPG轴之间的相互作用外，甲状腺功能减退还会影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，反映出更广泛的神经内分泌失调，并导致临床异质性。虽然左旋甲状腺素（L-T4）是治疗甲状腺功能减退的标准药物，但它无法完全恢复自然的甲状腺激素节律或组织活性，因此部分患者仍会出现持续的症状。因此，阐明神经调节因子对HPT轴的敏感性及其与其他内分泌轴（特别是HPG轴）的整合对于推进甲状腺功能减退的研究和开发个性化治疗策略至关重要。
促性腺激素抑制激素（GnIH）最初被发现是一种能够抑制促性腺激素释放激素（GnRH）并抑制HPG轴功能的下丘脑神经肽，最近被确定为连接甲状腺激素调节与生殖神经内分泌学的关键神经调节因子。实验证据表明GnIH与代谢性不孕症和甲状腺相关性成熟障碍有关，提示HPT轴和HPG轴之间存在双向相互作用。尽管甲状腺激素可以调节GnIH的表达，但直接证据表明GnIH控制甲状腺激素合成或分泌的证据尚缺乏，这提示GnIH可能通过上游的下丘脑-垂体信号传导或直接的甲状腺效应来调节HPT-HPG轴的整合。GnIH还影响能量摄入和代谢，可能导致肥胖和血脂异常，这些可能与肥胖相关的甲状腺功能障碍和生殖障碍有关。然而，GnIH信号传导的复杂性和组织特异性给全面理解其在甲状腺激素调节和全身代谢-生殖协调中的作用带来了挑战。
本研究采用猪模型，利用非靶向代谢组学（LC-MS）技术，发现了GnIH引起的T4及其相关中间体的变化。体内实验研究了GnIH对HPT轴和甲状腺激素合成/分泌的调节作用。体外分析在甲状腺滤泡上皮细胞（TFCs）中评估了GnIH对激素生成（T4/T3释放）、线粒体能量代谢、氧化还原平衡和凋亡的影响。研究结果证实GnIH是一种新的甲状腺功能减退神经内分泌调节因子，定义了连接生殖系统和代谢系统的GnIH-TH轴。通过揭示GnIH的多系统影响，本研究将甲状腺功能减退重新定义为一种神经内分泌环路障碍，并提出GnIH激动剂/拮抗剂可能是治疗甲状腺功能障碍和相关并发症的有希望的治疗靶点。
