肠道病毒感染因微粒和纳米颗粒在宿主细胞中的积累而加剧

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肠道病毒感染因微粒和纳米颗粒在宿主细胞中的积累而加剧

时间：2026年1月24日

来源：Journal of Hazardous Materials

编辑推荐：

微纳米塑料（MNPs）通过外泌体介导机制促进诺如病毒感染并抑制宿主免疫反应，其作用与颗粒表面性质和尺寸相关。

王一涵|熊博雅|刘俊|沈云

加州大学河滨分校化学与环境工程系，加利福尼亚州河滨市 92521

摘要

微塑料和纳米塑料（MNPs）是新兴的环境污染物，它们可以轻易进入并在人体内积累，但它们对病毒感染的影响仍 largely 未知。本研究首次提供了证据，表明基于聚苯乙烯的 MNPs（MNP-PS）通过细胞外囊泡（EV）介导的机制促进病毒传播。使用鼠诺如病毒（MNV-1）作为人类诺如病毒的替代品，以及 RAW 264.7 巨噬细胞作为代表性宿主模型，我们发现预先暴露于 MNP-PS 显著增强了病毒感染。裸露的 MNP-PS 诱导的效果比羧基或胺基功能化的 MNP-PS 更强。机制分析表明，预先暴露于 MNP-PS 通过多种细胞途径刺激了病毒包封的 EV（病毒囊泡）的释放。疏水性的裸露 MNP-PS 主要导致细胞膜的物理破坏，而胺基功能化和微米级的颗粒主要引起细胞内氧化应激。这些应激反应促进了比游离病毒颗粒更具传染性的病毒囊泡的分泌。同时，预先暴露于 MNP-PS 在病毒感染后下调了先天免疫细胞因子（TNF-α、IL-6 和 IFN-β）的表达，从而削弱了宿主的抗病毒防御。总体而言，这种病毒囊泡的增强释放和免疫反应的抑制促进了更有效的病毒传播。这项工作揭示了 MNP 暴露之前未被认识到的健康风险，提供了关于环境颗粒如何调节宿主-病毒相互作用的机制见解，并强调了将微塑料污染视为病毒传播和疾病进展潜在因素的必要性。

引言

肠道病毒，如诺如病毒、轮状病毒和腺病毒，是全球急性胃肠炎的主要原因，给公共卫生带来了重大负担。其中，诺如病毒是全球胃肠道疾病的主要原因，每年导致约 6.85 亿例病例和超过 20 万人死亡 [1]。这些病毒的感染剂量低、排出时间长且在环境中持久存在，这导致疾病频繁爆发，并存在于各种环境介质中，包括天然水、废水、沉积物和食物 [2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]。虽然环境中的肠道病毒的健康风险早已被认识到，但最近的研究引发了人们对其他环境颗粒污染物对病毒感染影响的关注 [8]、[9]、[10]。例如，生物颗粒如病毒和细菌已被证明可以调节诺如病毒感染 [11]、[12]、[13]、[14]。具体来说，慢性鼠星状病毒感染可以通过上调干扰素 λ（IFN-λ）来保护宿主细胞免受鼠诺如病毒的侵害 [14]。相反，表达组织血型抗原类似分子的肠道细菌可以增强诺如病毒对 B 细胞的感染 [12]。除了生物因素外，非生物微塑料和纳米颗粒也被发现会影响宿主对诺如病毒的易感性。例如，锰和铁颗粒在 RNA 病毒复制中起关键作用，而锐钛矿纳米颗粒可以抑制诺如病毒的复制 [15]、[16]。流行病学分析进一步揭示了直径 ≤10 微米的空气颗粒物（PM₁₀）与诺如病毒感染率之间的正相关关系 [17]。然而，这些微塑料和纳米颗粒调节宿主-病毒相互作用的机制仍 largely 未知，目前的理解不足以制定有效的控制策略。

在环境中存在的各种微塑料和纳米颗粒中，微塑料和纳米塑料（MNPs）因其普遍性、持久性和与生物系统的相互作用潜力而受到特别关注 [18]、[19]。MNPs 是通过光化学、机械和微生物过程降解较大塑料碎片产生的 [20]、[21]、[22]、[23]。一旦形成，它们会通过大气、水生环境和食物网传播，导致人类通过摄入、吸入和皮肤接触而暴露 [24]、[25]、[26]、[27]、[28]。尽管一些 MNPs 可以被排出，但其他颗粒会逃避生理清除并在呼吸系统和胃肠道以及其他器官中积累 [29]、[30]、[31]、[32]、[33]。最近的研究甚至在人血液中检测到了 MNPs，并报告在胎盘和肺组织中的浓度达到每克数百微克，这直接证明了它们的系统积累 [31]、[33]。除了它们的持久性和生物积累潜力外，MNPs 还可以通过多种途径影响生物和生态过程。它们作为共存的环境污染物的载体，包括重金属、有机污染物、细菌和病毒 [34]、[35]、[36]、[37]、[38]、[39]、[40]，并且还表现出内在的细胞毒性。特别是纳米级的 MNPs 可以在巨噬细胞等哺乳动物细胞中诱导细胞应激反应，表现为膜破坏、氧化应激和线粒体功能障碍 [41]、[42]。尽管 MNPs 的毒理学效应越来越受到认可，但它们对宿主-病毒相互作用的影响仍 largely 未得到探索。有限的研究表明，同时暴露于 MNPs 和病毒可能会加剧水生生物和无脊椎动物的不良后果 [43]、[44]。然而，环境暴露很少同时发生。鉴于来源广泛和多种暴露途径，MNPs 可能更频繁地暴露，并可能在病毒入侵前在宿主组织中积累，从而改变细胞条件并调节感染过程。然而，预先存在的 MNP 积累影响病毒发病机制的机制仍不清楚。

最新证据表明，MNP 诱导的细胞应激可能会破坏关键细胞过程，包括细胞外囊泡（EV）的分泌 [45]、[46]、[47]。EV 是由细胞释放的小型膜结合颗粒，在细胞间通信、免疫反应和病原体传播中起关键作用 [48]、[49]。值得注意的是，一些无包膜肠道病毒，如诺如病毒，可以利用这一途径。这些病毒可以被包封在宿主来源的 EV 中，并以病毒囊泡的形式从受感染的细胞中非裂解地释放 [50]。这与传统观点相反，即无包膜病毒是通过裂解途径以单个颗粒的形式从宿主细胞中释放的 [51]、[52]。现在认识到病毒囊泡是增强病毒持久性、系统传播和免疫逃逸的通用感染单位 [50]、[53]、[54]、[55]、[56]、[57]、[58]、[59]、[60]。它们周围的膜提供了类似包膜的保护，使病毒免受免疫识别和环境压力的影响，并比游离病毒颗粒具有更强的抗消毒能力 [50]、[55]、[56]、[57]、[58]、[59]、[60]。此外，MNP 暴露已被证明可以改变哺乳动物细胞（包括 T 细胞和肺上皮细胞）分泌的 EV 的数量和分子内容物 [45]。这些发现提出了 MNP 诱导的 EV 生物发生变化可能调节病毒囊泡形成和感染性的可能性。此外，MNP 暴露还可能影响宿主的免疫反应，从而影响细胞对肠道病毒感染的易感性。尽管有这些新的见解，但 MNP 积累、EV 分泌和病毒囊泡介导的感染之间的相互作用仍不清楚。阐明这些机制对于理解环境 MNP 暴露如何影响病毒发病机制、持久性和传播动态至关重要。

本研究旨在 (1) 评估 MNP 暴露对宿主细胞随后诺如病毒感染的易感性的影响，以及 (2) 调查其潜在机制。作为广泛采用的人类诺如病毒替代品，本研究使用了鼠诺如病毒-1（MNV-1）[61]、[62]。聚苯乙烯（PS）是环境中 MNPs 最丰富的来源之一；因此，本研究中宿主细胞暴露于 MNP-PS。考虑到 MNPs 的大小和表面官能团在环境中的变化，使用了不同大小和表面官能团的 PS [63]、[64]、[65]、[66]。为了探讨 MNP 暴露如何影响诺如病毒感染的机制，研究了宿主的先天免疫反应和 EV 的分泌，特别是病毒囊泡的分泌。我们的发现表明，MNP-PS 通过增加病毒囊泡的分泌和抑制先天免疫反应体外增强了 MNV-1 感染，这通过降低对抗病毒防御至关重要的细胞因子的表达水平得到证实 [67]、[68]、[69]。本研究的结果揭示了一种新的机制，即积累的 MNPs 可以增加宿主细胞对肠道病毒感染的易感性。这些结果突显了 MNPs 与公共卫生风险相关的潜在影响，强调了它们在调节病毒传播和疾病严重性方面的作用。

部分摘录

鼠诺如病毒 1（MNV-1）的制备

使用 RAW 264.7 细胞（ATCC TIB-71，RRID: CVCL_0493）来培养 MNV-1。具体来说，RAW 264.7 细胞在改良的 Dulbecco’s Modified Eagle’s 培养基（DMEM）中以 37°C 和 5% CO₂ 的条件培养至汇合。改良的 DMEM 培养基是通过向标准 DMEM 中添加 1% 青霉素-链霉素（P/S）和 10% 胎牛血清（FBS）制备的 [60]、[70]。一旦汇合，RAW 264.7 细胞被 MNV-1 感染并在 37°C 和 5% CO₂ 的条件下培养，直到出现明显的细胞病变效应

结果与讨论

本研究通过以下发现实现了研究目标。i) MNP-PS 预处理显著增加了宿主细胞对 MNV-1 感染的易感性。ii) 机制分析表明，MNP-PS 暴露通过增加细胞膜破坏和氧化应激来增强高传染性病毒囊泡的释放。iii) 同时，MNP-PS 暴露抑制了先天免疫细胞因子（包括 TNF-α、IL-6 和 IFN-β）的表达，从而进一步

结论

我们的研究首次证明，MNP-PS 预暴露通过抑制先天免疫反应和增强体外病毒囊泡的释放，加剧了哺乳动物细胞中的鼠诺如病毒感染（图 5）。较高的 MNP-PS 浓度、较小的颗粒大小和较少功能化的疏水表面显著增加了细胞的感染易感性。MNP-PS 暴露通过细胞膜损伤和 ROS 产生促进了 EV 的分泌，从而促进了病毒囊泡的释放。