综述：朊病毒疾病的遗传原因及影响因素

朊病毒疾病由PrP蛋白错误折叠引发，遗传突变（如PRNP基因突变）主导家族性疾病，影响发病年龄和临床表现；散发病例中PRNP基因多态性（如129位点）显著影响易感性和病程。早期干预潜力大，因PrP为明确治疗靶点且可结合诊断生物标志物开发疗法。

西蒙·米德（Simon Mead）|彼得·赫尔曼（Peter Hermann）|茨豪·莫克（Tze How Mok）|皮耶罗·帕尔基（Piero Parchi）|英格·泽尔（Inga Zerr）

伦敦大学学院医学研究委员会朊病毒研究单元，伦敦朊病毒疾病研究所，英国

摘要

朊病毒疾病是一类由朊病毒蛋白（PrP）错误折叠引起的可传播性神经退行性疾病。所有遗传性朊病毒疾病，包括克雅氏病（Creutzfeldt–Jakob disease）、格斯特曼-斯特劳斯勒-谢因克病（Gerstmann–Sträussler–Scheinker disease）和致命家族性失眠症（fatal familial insomnia），都是由朊病毒蛋白基因（PRNP）中的致病突变引起的。这些突变在一定程度上决定了疾病的发病年龄和临床表型，这可能是通过影响PrP的错误折叠来实现的；然而，即使在同一家族中，临床表现也可能存在很大差异。在散发性朊病毒疾病中，遗传因素也起着关键作用，因为PrP的多态性会影响疾病的易感性、菌株特异性以及疾病进展。此外，新的证据表明，PRNP基因之外的其他遗传修饰因子也会影响疾病易感性，这些因子可能与蛋白质运输和脂质代谢有关。由于可以在症状出现之前就识别出具有遗传风险的个体，因此存在早期甚至无症状治疗干预的独特机会。作为明确且已被充分理解的分子靶点，PrP以及诊断生物标志物的发展，为疾病修饰治疗创造了有利的研究条件。

引言

朊病毒疾病是由朊病毒引起的神经退行性疾病，朊病毒是一种缺乏核酸的传染性蛋白质物质。哺乳动物朊病毒主要由多聚形式的错误折叠朊病毒蛋白（PrP）组成。朊病毒的传播涉及将细胞内的PrP（一种在神经组织中大量表达的糖蛋白）转化为致病性的纤维状异构体。这些纤维结构的末端通过结合并诱导PrP的构象变化来扩展纤维。纤维的断裂及其在细胞和组织间的运输会促进疾病的传播。

朊病毒表现出与经典传染性病原体相似的生物学特性，包括不同的可传播性表型，即朊病毒菌株。结构生物学的进步支持了最初由约翰·斯坦利·格里菲斯（John Stanley Griffith）于1967年提出、随后由斯坦利·普鲁西纳（Stanley Prusiner）进一步完善了的“仅蛋白质介导”的假说。格里菲斯提出羊瘙痒症（sheep scrapie）可能是由一种能够自我复制的蛋白质构象引起的，这一假说得到了普鲁西纳的强烈支持，他确定了这种蛋白质的分子身份并提出了“朊病毒”这一术语。现在已经解析出了啮齿类动物和鹿类朊病毒的纤维状淀粉样结构（即平行的β-折叠片层），这表明朊病毒菌株是通过这些结构中的构象多样性来编码的。

朊病毒疾病可分为三类：遗传性、散发性和获得性。散发性朊病毒疾病（包括散发性克雅氏病）占大多数病例。这些疾病的发生没有明确的遗传或传染性原因。然而，发现患有遗传性朊病毒疾病的患者的PRNP基因突变可能会产生新的朊病毒，这一发现为支持“仅蛋白质介导”的假说提供了有力证据。在这篇关于朊病毒疾病进展的系列文章的第一篇中，我们总结了与朊病毒疾病风险相关的遗传因素的证据，并回顾了关于遗传性朊病毒疾病临床方面的新发现。我们强调了这些发现对于指导诊断、预后和治疗策略以及实施个性化治疗方法的潜力。

章节片段

遗传性朊病毒疾病

遗传性朊病毒疾病包含多种表型，这些表型无法仅用经典的亚型——克雅氏病、格斯特曼-斯特劳斯勒-谢因克综合征和致命家族性失眠症来完全涵盖，因为这些术语反映的是历史上的临床病理实体，而非PRNP突变所引起的全部疾病范围。文献中提出了其他分类方法，例如基于主要神经病理特征的分类系统。

流行病学

我们对人群中PRNP突变分布的了解存在偏差、遗传漂变和奠基者效应（图2）。⁴⁰ 如果仅考虑高渗透率的突变，并考虑到各国及监测系统之间的差异，全球PRNP突变的发生率估计约为每5万人中有1例，约占所有朊病毒疾病发病率的10%。^{40, 41}

在人群数据库中已经描述了数百种PRNP变异。

鉴别诊断

对于没有明确家族史的患者，或者试图确定已知突变携带者的发病时间时，鉴别诊断可能具有挑战性。我们建议对所有疑似朊病毒疾病的病例进行PRNP测序，无论其家族史如何。遗传性克雅氏病的鉴别诊断是通过排除常见的快速进展性神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和路易体痴呆）和罕见疾病来完成的。

临床意义

克雅氏病的管理包括症状控制、姑息治疗以及对高风险亲属和护理人员的支持。此外，这还具有公共卫生意义。遗传咨询对于帮助家庭理解遗传性朊病毒疾病的诊断后果至关重要。⁷¹许多病例没有明确的家族史，这可能是由于新发突变、⁷²不完全的外显率或父母身份认定错误所致，这可能会使发现家族风险变得困难。

其他朊病毒疾病的遗传易感性

朊病毒疾病的遗传易感性，尤其是最常见的散发性克雅氏病，受到PRNP基因多态性的显著影响。最常见的密码子129多态性（编码甲硫氨酸（M）或缬氨酸（V）是大多数人群中的关键因素（东亚地区除外，该地区这种多态性较为罕见）。具有欧洲血统的人群中，MM基因型的频率约为50%，MV基因型为40%，VV基因型为10%。⁴⁷纯合基因型（MM或VV）

病理机制

与散发性朊病毒疾病一样，遗传性朊病毒疾病也表现为异常朊病毒蛋白的积累，这些蛋白在组织蛋白提取物的Western blot分析中显示出不同的生化特征（称为PrP^Sc类型或异常的羊瘙痒症形式）。PrP^Sc类型、特定的PRNP突变以及PRNP密码子129多态性是决定遗传性朊病毒疾病表型变异的主要因素。

结论与未来方向

作为典型的蛋白质错误折叠引起的神经退行性疾病，由于朊病毒具有明确的治疗靶点（PrP），深入理解遗传性朊病毒疾病有助于改进其他神经退行性疾病的诊断和治疗方法。通过研究特定PRNP突变的影响，可以促进合理药物设计的进展。目前正在进行努力，以开发小分子、抗体或其他生物制剂。

利益声明

PH从罗伯特·科赫研究所（Robert Koch Institute）获得了资助（项目编号139-341）。IZ从罗伯特·科赫研究所（项目编号139-341）和欧盟联合计划-神经退行性疾病研究（JPND）获得了资助。PP从意大利卫生部和研究部以及JPND获得了资助。SM和THM从英国医学研究委员会（Medical Research Council）和伦敦大学学院医院生物医学研究中心获得了资助。

致谢

PrionAtRisk联盟的成员帮助我们进行了文献搜索和论文修订。