综述：谷氨酰胺代谢在心血管疾病中的作用

谷氨酰胺代谢通过调节氧化应激、炎症反应和铁死亡影响心血管疾病发展，新型代谢组学技术为解析其时空动态提供了工具，临床研究证实其可改善心肌缺血再灌注损伤和术后恢复，未来需结合高时空分辨技术优化精准治疗方案。

李玉清|李浩奇|程子杰|李慧敏|钟玉鹏|董欣|吴丹|胡青勋

中国同济医疗集团上海411医院，上海大学411医院，上海，200081，中国

摘要

心血管疾病（CVD）是一个严重的公共卫生问题，导致全球高死亡率。其发病机制复杂多样，治疗成本高昂，对人类健康构成严重威胁。近年来，氨基酸代谢的变化作为调节CVD的关键因素受到了广泛关注。在这些氨基酸中，谷氨酰胺（Gln）——体内最丰富的游离氨基酸——在心血管系统中逐渐显示出重要的潜力，无论是在其代谢活性方面，还是在功能调节中的作用方面。随着时空代谢组学和单细胞代谢成像等新技术的发展，它们为系统分析Gln在组织微环境中的动态分布和调节机制提供了新的方法。本文综述了Gln在体内的代谢途径及其在维持心血管平衡中的作用，以及其在铁死亡（ferroptosis）、氧化应激（OS）和炎症调节中的作用。此外，基于当前的研究，本文还探讨了Gln可能如何帮助治疗不同的CVD模型及其在实际应用中的潜在价值。最后，本文建议未来的研究应将代谢组学方法与更高的时间和空间分辨率相结合，以进一步识别Gln在CVD发展中的关键代谢节点和途径，并为基于氨基酸代谢调节的精准治疗计划提供理论支持和技术方法。

引言

谷氨酰胺（Gln）是人体内最丰富的游离氨基酸。它是肽、蛋白质、脂质、嘌呤、氨基糖、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和葡萄糖胺合成的关键前体。此外，它在全身氮运输中起着关键作用（Durante, 2019; Gstraunthaler et al., 1992）。Gln含有γ-酰胺氮，由此产生的氮可用于核苷酸、葡萄糖胺和非必需氨基酸的合成。Gln的碳部分既是三羧酸循环（TCA）的底物，也是脂质合成的底物（Yoo et al., 2020b）。Gln在免疫系统中也起着重要作用，与巨噬细胞和T淋巴细胞的分化密切相关，并参与体内细胞因子（如TNF-α和IL-1）的产生调节（Coëffier, 2003; Maulydia et al., 2023; Zhang et al., 2024a; Zhu et al., 2022）。研究表明，Gln代谢与癌症、肥胖、炎症以及人类情绪和认知功能有关（Baek et al., 2024; Li et al., 2021; Petrus et al., 2020）。这些发现使Gln成为多种疾病的潜在治疗靶点。

CVD是一种常见的高发病率疾病，严重威胁人类生命和健康，已成为全球主要的死亡原因之一（Martin et al., 2025）。超过95%的CVD死亡病例由六种情况引起：缺血性心脏病、中风、高血压性心脏病（最终发展为心力衰竭）、心肌病、风湿性心脏病和心房颤动（AF）（Joseph et al., 2017）。当前的研究表明，CVD还与其他疾病有关，包括癌症、衰老和肥胖（Jokinen, 2015; Kuwabara, 2024; Owens et al., 2021）。治疗CVD的成本很高，且随着生活方式的变化，其发病率正在上升。这凸显了迫切需要扩大该疾病的治疗选择（Jokinen, 2015）。

代谢研究表明，Gln和丙氨酸是心脏组织分泌的主要氨基酸。值得注意的是，心脏组织中Gln的释放量与谷氨酸（Glu）的摄取量几乎相等。这种协调的Gln–Glu交换是心肌代谢中氮清除的基本机制（Murashige et al., 2020）。与此代谢作用一致，这些发现强调了Gln和Glu对维持正常心脏功能不可或缺的贡献。临床研究表明，在射血分数降低的患者中，冠状动脉旁路移植（CABG）后给予Gln可以减轻心肌缺血-再灌注损伤（MIRI）（Parmana et al., 2023）。Norouzi等人（Norouzi et al., 2022）进一步证明，术前每天补充Gln/Arg/HMB一个月可以显著降低术后CPK-MB和肌钙蛋白水平，同时加速心脏手术患者的恢复。尽管Gln在CVD管理中的临床疗效已得到证实，但其潜在机制仍有待进一步阐明。特别是，不同心血管细胞类型和组织中Gln的时空代谢动态尚未得到充分描述，这一空白限制了机制研究。然而，时空代谢组学及相关技术的最新进展为在组织、亚细胞和单细胞水平上描绘Gln代谢途径和功能节点提供了有希望的途径。这些技术进步可能实现全面的代谢图谱绘制，并识别Gln介导的心血管病理生理学中的新治疗靶点。

部分摘录

谷氨酰胺代谢

谷氨酰胺主要在肺、肝、脑、脂肪组织和骨骼肌等组织中合成，这些组织表达高水平的组织特异性谷氨酰胺合成酶（GS）。合成的Gln随后被运输到其他组织，尤其是肠上皮细胞、肾小管细胞和白细胞，在那里它作为能量来源和氮代谢的底物（Newsholme et al., 2022）。值得注意的是，Gln代谢在细胞内是分隔进行的

检测谷氨酰胺的方法

存在多种检测Gln的方法，其中超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）是最广泛使用的方法。该方法具有高灵敏度、强特异性和相对简单的操作性（Liu et al., 2022）。然而，这种技术在捕捉活体系统中Gln代谢的动态方面存在局限性。为了解决这个问题，Connor Kinslow的研究团队使用了¹³C₅、¹⁵N₂进行稳定同位素追踪

谷氨酰胺与氧化应激的关系

氧化应激（OS）是指由于活性氧（ROS）过度产生与抗氧化防御机制不足引起的代谢失衡（Oršolić and Jembrek, 2025）。它在CVD的发病机制和进展中起着关键作用，调节OS已成为针对CVD的治疗策略的核心组成部分（Steven et al., 2019; Yan et al., 2023）。身体的抗氧化防御系统包括三个主要防线：

谷氨酰胺在心力衰竭中的重要调节作用

心力衰竭（HF）是一种病因和病理生理特征多样的临床综合征，由心脏结构或功能异常引起。其客观表现为利钠肽水平升高或肺/全身充血的证据（Bozkurt et al., 2021）。在心力衰竭患者的代谢组学谱中观察到Glu水平升高；此外，较高的血浆谷氨酰胺与谷氨酸（Gln/Glu）比率与较低的心力衰竭风险相关（Liu et al.,

结论

本综述探讨了Gln在CVD中的检测方法、代谢机制和治疗潜力。研究表明，Gln通过缓解氧化应激、抑制炎症反应和调节铁死亡等途径发挥治疗效果。然而，Gln在调节铁死亡和炎症方面可能表现出依赖于具体情境的双重性；这种差异可能是由于细胞类型的不同和特定代谢途径的优先激活所致。

作者贡献声明

吴丹：撰写 – 审稿与编辑。胡青勋：撰写 – 审稿与编辑。李玉清：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿。李浩奇：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿。钟玉鹏：撰写 – 审稿与编辑。董欣：撰写 – 原始草稿。程子杰：撰写 – 审稿与编辑。李慧敏：撰写 – 审稿与编辑

未引用参考文献

De los Santos-Jiménez et al., 2024; Stehle and Furst, 1984.

利益冲突声明

作者声明没有已知的利益冲突。

利益冲突声明

作者声明没有可能影响本文工作的已知财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（82100405，授予Q.H.）、上海市科学技术委员会（22ZR1456900，授予D.W.）、上海市卫生健康委员会（2022YQ053，授予D.W.）、上海浦江计划（2020PJD055，授予D.W.）以及上海大学医学院创新研究基金（Med-KC202509，授予Q.H.）和青海青藏高原生物资源重点实验室开放项目的支持。