心肌炎是一种进行性的心肌炎症性疾病，是突发性心脏死亡和扩张型心肌病（DCM）的重要原因，尤其是在年轻人中。尽管目前对于自身免疫性或病毒阴性心肌炎采用了免疫抑制或免疫调节疗法，但其临床应用常常受到疗效有限和全身性副作用的阻碍。迫切需要更安全、更精准的治疗选择[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]。
尽管心肌炎的病因多种多样，但其进展的一个关键阶段是从急性炎症向慢性纤维化的转变，这会导致心脏功能障碍[1]、[7]、[8]。新的证据强调了辅助T细胞17（Th17）及其标志性细胞因子白细胞介素-17A（IL-17A）在实验性和人类心肌炎中驱动心脏炎症和纤维化中的关键作用[9]、[10]。同时，转化生长因子-β（TGF-β）作为纤维化的主调节因子，刺激成纤维细胞活化并分化为肌成纤维细胞[11]、[12]、[14]。这些发现表明，成纤维细胞是整合心肌炎症和纤维化信号传导的中心细胞节点，同时调节这两个轴可能特别有效。
Neddylation是一种翻译后修饰，其中类泛素蛋白NEDD8通过NEDD8特异的E1、E2和E3酶共价连接到特定底物上，从而调节cullin-RING连接酶活性、蛋白质稳定性以及多种炎症和纤维化信号通路[15]、[16]。在类风湿性关节炎、肝脏和肾脏纤维化中的研究表明，neddylation失调会促进组织驻留的间充质细胞（包括类似成纤维细胞的滑膜细胞、肝星形细胞和肾间质成纤维细胞）的促炎和促纤维化活化[17]、[18]、[19]。在心血管系统中，neddylation对围产期心脏成熟和心脏功能的维持至关重要，其选择性DCN1抑制剂在实验模型中显示出减少病理纤维化和重塑的潜力[20]、[21]。具体来说，系统性给予NEDD8激活酶抑制剂MLN4924被发现可以通过调节心肌细胞中的炎症信号来改善实验性自身免疫性心肌炎[22]。然而，neddylation在心肌炎期间对成纤维细胞活化的具体贡献，以及靶向成纤维细胞的策略是否能更有效地将炎症与纤维化分离，目前尚未明确。
因此，本研究旨在解决这些基本问题。我们首先旨在阐明neddylation在介导IL-17A和TGF-β驱动的心脏成纤维细胞病理活化中的作用。随后，为了克服系统性给药的局限性，我们开发了一种新型的仿生纳米平台。基于脂质体的既定生物相容性，并利用细胞膜伪装的同源靶向效应，我们设计了一种成纤维细胞膜伪装脂质体系统（FMlipo@MLN4924）来递送MLN4924。最后，我们在EAM模型中评估了这种靶向策略，目的是提高治疗效果并阐明neddylation在这种关键致病细胞类型中的作用。
