受损的心房-心室时间协同作用会加重心动过速引起的血流动力学恶化：体内与体外模拟相结合的研究方法

本研究通过动物实验和计算机模拟，探讨心率（HR）与心输出量（CO）的关系及房室时间相互作用（AV时间协调）在HR管理中的作用。实验显示，HR在130-140次/分钟时CO达到峰值，伴随二尖瓣E-A波融合及LVEDP/LAP比值下降；模拟表明，延长心室松弛时间和房室延迟会损害AV时间协调，导致CO降低。研究强调需根据个体病理状态进行个体化HR管理。

西川隆也（Takuya Nishikawa）| 松下宏树（Hiroki Matsushita）| 大竹雅弘（Masahiro Otake）| 横田翔平（Shohei Yokota）| 角内绿（Midori Kakuuchi）| 佐藤圭（Kei Sato）| 森田英隆（Hidetaka Morita）| 平木奈奈（Nana Hiraki）| 大场健太（Kenta Ohba）| 吉田由纪（Yuki Yoshida）| 深光正文（Masafumi Fukumitsu）| 上村和典（Kazunori Uemura）| 川田徹（Toru Kawada）| 楽野健吾（Kengo Kusano）| 佐久圭太（Keita Saku）

日本国家脑与心血管中心研究促进与管理部

摘要

背景

心率（HR）是心输出量（CO）的主要决定因素。在心动过速期间，充分的左心室（LV）充盈变得非常重要；然而，过度的心动过速会通过缩短充盈时间来降低CO。心率对血流动力学的影响取决于潜在的心脏病理状况，这使得心率管理具有挑战性。房室（AV）时间相互作用代表了心房和心室功能之间的时间协调，对于在心动过速期间有效管理心率至关重要。本研究旨在通过关注房室时间相互作用来阐明心动过速引起的血流动力学恶化。

方法

本研究采用了结合动物实验和计算机模拟的混合方法。在动物实验中，记录了8只比格犬在90–180 bpm心率下的血流动力学和二尖瓣（MV）血流情况。评估了左心室舒张末期压力（LVEDP）、左心房压力（LAP）以及MV E-A波变化之间的关系。在模拟实验中，使用心血管数学模型分析了50–150 bpm心率下的血流动力学情况。

结果

在动物实验中，CO在130–140 bpm心率时达到峰值，这与MV E-A波融合和LVEDP/LAP比率降低同时发生。模拟研究表明，在收缩期和舒张期功能障碍的情况下，心动过速具有有效的代偿作用。然而，延长的松弛时间和房室延迟导致在高心率时CO降低。

结论

房室时间相互作用表现为E-A波融合和LVEDP/LAP比率降低。模拟研究表明，直接影响充盈时间的因素会显著损害房室时间相互作用，并导致心动过速期间的循环恶化。这些发现强调了个性化心率管理的重要性。

引言

心率（HR）是心输出量（CO）的主要决定因素，对维持血流动力学至关重要。在运动[1]、脱水[2]和出血[3]等生理应激状态下，交感神经激活会导致心动过速并保持CO。心脏通过增强心肌收缩[4]、缩短收缩和松弛时间[5][6]以及缩短PR间期[7]等调节机制，在心率升高时有效增加输出量。然而，心动过速存在一些固有的局限性。充分的左心室（LV）充盈需要足够的舒张时间来进行左心房（LA）的被动充盈和随后的心房收缩。过度的心率会减少可用的充盈时间，从而反倒降低CO[8]，导致循环衰竭。

这种生理上的权衡在确定最佳心率时带来了临床挑战。在预负荷降低的情况下，如脱水和心脏压塞，较高的心率对于维持足够的CO是必要的[9]。然而，在心力衰竭（HF）中，降低心率通常可以改善血流动力学[10]，因为延长的松弛时间和受损的力-频率关系[11]使得心动过速变得有害。此外，由于对不同病理状况下心率-CO关系的机制理解不足，确定特定患者的最佳心率仍然存在问题。虽然SHIFT试验[12]确立了慢性HF患者的最佳心率为70 bpm以下，但myPACE试验[13]表明加速起搏可以改善HF患者的生活质量并降低NT-proBNP水平。这些对比结果表明，最佳心率因患者的不同心脏病理状况而异，需要个性化的心率管理方法。一些方法通过关注房室（AV）时间关系来解决这一问题。Izumida等人提出，二尖瓣（MV）E-A波的融合可能指示最佳心率[14]，尽管这需要进一步验证。同样，在心动过速期间适当调整房室延迟也可以改善循环[15]。因此，心房和心室功能之间的时间相互作用对于心率管理至关重要。

临床心率管理目前仍主要是基于经验的，因为尚未系统地描述特定病理状况对心率依赖性血流动力学变化的个体贡献。包括收缩期和舒张期功能障碍、传导障碍以及心房功能障碍在内的病理状况会影响心率与血流动力学之间的关系，使得全面理解变得困难。不适当的心率管理可能导致循环并发症，因此需要了解心率对不同病理状况的影响机制。

为了迫切需要理解心率对不同病理状况的影响机制，本研究重点关注了房室时间相互作用，即优化左心室充盈的心房和心室功能之间的时间协调。这包括舒张期充盈持续时间、MV E-A波模式以及LA-LV压力动态。我们采用了结合动物实验和计算机模拟的混合方法。在动物实验中，我们分析了正常心脏中房室时间相互作用如何随着心率的变化而变化，并影响CO。通过模拟，我们系统地研究了包括收缩期功能障碍、舒张期功能障碍、延长松弛时间、心房功能障碍和房室延迟在内的多种HF病理状况下的房室时间相互作用和CO优化情况。理解房室时间相互作用为心率管理提供了重要框架。

实验部分

动物实验

动物实验遵循日本生理学会批准的“生理研究中动物护理和使用指南”进行。研究方案经过了日本国家脑与心血管中心动物实验委员会的审查和批准。

准备

使用了8只体重为9.3–10公斤的雄性比格犬（Oriental Yeast，东京，日本）。通过静脉注射硫喷妥钠（25 mg/kg）诱导麻醉，并进行了气管插管。

动物实验

在一只狗中，使用伊伐布雷定（ivabradine）后心率仍保持在90 bpm以上；数据采集从100 bpm开始。图2A显示了心率变化期间的代表性血流动力学数据。AP在140 bpm时增加，但在170 bpm以上时减少。在LVP波形中，舒张时间随心率增加而逐渐缩短。在150 bpm以上时，收缩在LV松弛期间开始。LAP和RAP在大约140 bpm时减少，之后再次增加。图2B中的PV波形向上延伸， stroke幅度变化很小。

讨论

本研究采用独特的混合方法（结合动物实验和模拟实验）全面分析了房室时间相互作用在心率引起的CO降低中的作用。在动物实验中，当CO从增加转为减少时，LVEDP/LAP比率降低，同时发生MV流E-A波融合。因此，充盈时间的限制加剧了房室时间相互作用，导致CO降低。在模拟研究中，我们验证了各种临床问题病理状况下的房室时间相互作用效应。

结论

本研究表明，在心动过速期间，房室时间相互作用表现为E-A波融合和LVEDP/LAP比率降低。计算机模拟显示，直接影响充盈时间的因素——延长的松弛时间和房室延迟——会显著损害房室时间相互作用，并导致心动过速期间的循环恶化。相反，收缩期和舒张期功能障碍显示出有效的心动过速代偿作用。这些发现强调了个性化心率管理的重要性。

作者贡献声明

西川隆也（Takuya Nishikawa）：概念构思、数据整理、正式分析、资金获取、研究设计、方法学、项目管理、软件使用、验证、可视化、初稿撰写、审稿与编辑。松下宏树（Hiroki Matsushita）：数据整理、监督、验证。大竹雅弘（Masahiro Otake）：研究、监督。横田翔平（Shohei Yokota）：研究、方法学。角内绿（Midori Kakuuchi）：研究、方法学。佐藤圭（Kei Sato）：监督、验证、审稿与编辑。

写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本作品期间，作者使用了Claude Sonnet 4工具来校对和改善手稿的清晰度和语法。使用该工具/服务后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对最终出版内容负全责。

资金支持

本研究得到了以下机构的支持：JSPS KAKENHI（资助编号：21K16598、22K08222、24K23422、24K23449、25K12264）；京都大学的研究项目（A-253）；日本医学研究开发机构（JP22hk0102085、JP24hma922016、JP24ek0109757、JP25ek0109791）；国家脑与心血管中心心血管疾病内部研究基金（24-B-7）；日本科学技术机构（JPMJPF2018）；医疗技术研究

利益冲突声明

川田彻（T. Kawada）从NTT Research Inc.获得了咨询费用。上村和典（K. Uemura）从A&D Co. Ltd.获得了研究资助。乐野健吾（K. Kusano）从Medtronic Japan K.K.和JSR K.K.获得了研究资助，同时还从DAIICHI SANKYO Co., Ltd.和Medtronic Japan K.K.获得了酬金。佐久圭太（K. Saku）从Abiomed Inc.、NTT Research, Inc.、Asahi Kasei ZOLL Medical Corporation、Neuroceuticals, Inc.和Zeon Medical, Inc.获得了研究资助，并从Abiomed Japan K.K.和Mallinckrodt Pharmaceuticals, Inc.获得了酬金。

致谢

作者衷心感谢日本国家脑与心血管中心研究促进与管理部及心血管动力学部门的工作人员提供的宝贵建议和支持。