炎症是身体对有害刺激（如病原体、刺激物或组织损伤）的一种保护性生物反应，旨在消除诱因并启动愈合过程。炎症可分为急性炎症（发作迅速且持续时间短）和慢性炎症（逐渐发展并持续存在）。慢性炎症会促进癌症、心血管疾病和糖尿病的发病机制。炎症、疼痛和发热的关键分子介质是环氧化酶（COX-1和COX-2），它们将花生四烯酸（arachidonic acid）转化为前列腺素。COX-1在胃和肾脏中持续表达并维持生理功能，而COX-2在炎症期间被诱导并上调。另一种重要的蛋白质分子是白细胞介素-6（IL-6），它调节免疫反应和急性期蛋白质的产生。IL-6的持续升高与慢性炎症和自身免疫性疾病有关[1],[2],[3],[4],[5]。
COX酶和IL-6是抗炎治疗的关键靶点。非甾体抗炎药（NSAIDs），例如纳普生钠（NAP）、双氯芬酸钠（diclofenac sodium）和布洛芬（ibuprofen），广泛用于疼痛管理、退烧和抗炎，其作用机制是抑制COX酶。其他疗法使用单克隆抗体来针对IL-6以治疗慢性炎症性疾病。NSAIDs的非选择性作用会导致副作用，如胃肠道损伤、肾毒性及溃疡。此外，其半衰期短且水溶性差，导致生物利用度低，需要频繁给药，这限制了它们的长期应用[6],[7],[8],[9],[10]。鉴于传统NSAIDs的局限性，人们越来越关注将它们与天然化合物结合使用以改善治疗效果。姜黄素（CUR）是一种来自姜黄（Curcuma longa）的天然多酚，通过调节核因子κB轻链增强子（NF-κB）、环氧化酶-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和Janus激酶/信号转导和激活因子（JAK/STAT）信号通路来发挥抗炎作用，同时具有抗氧化和免疫调节作用。除了与传统抗炎药共有的挑战外，CUR在生理条件下化学性质不稳定，会因pH值变化而降解和结晶，进一步复杂化了其临床应用[11],[12],[13],[14]。在这种情况下，药物递送系统（DDS）作为一种有前景的策略，可以优化CUR和NAP的物理化学和药代动力学特性。通过提高溶解度、稳定性和生物利用度，DDS能够实现可控和靶向的药物释放，从而可能减少全身毒性和副作用。在这些系统中，金属有机框架（MOFs）作为一类先进的多孔材料脱颖而出，它们具有极高的表面积、精确可调的孔径大小和结构多样性。这些特性不仅支持高载药能力，还能根据特定治疗需求设计刺激响应性的释放曲线，使MOFs成为下一代药物递送平台的前沿。含有铁节点的MOFs因其生物相容性、生物降解性和在生物医学领域的安全性而被广泛研究作为药物载体[15],[16],[17],[18]。它们已被用于多种NSAIDs（如氟比洛芬（flurbiprofen）、布洛芬（ibuprofen）、双氯芬酸（diclofenac）和纳普生（naproxen）以及天然衍生的治疗剂。这些研究表明，MOFs能够容纳不同大小和极性的分子，并实现长时间释放，这种释放通常受pH值调控，从而增强治疗效果[19],[20],[21],[22],[23]。在许多报道的研究中，吸附主要被视为释放实验前的药物装载步骤，但其对后续释放特性和递送性能的影响尚未得到充分研究。对于需要同时递送多种药物的MOF基系统而言，这一点尤为重要，因为协调吸附和释放对于实现联合治疗效果至关重要。同时，MOFs也被越来越多地探索用于在同一材料中递送多种药物。例如，MIL-100(Fe)已被用于甲氨蝶呤（methotrexate）和胶原酶（collagenase）的双重吸附，实现了pH响应性和更可控的释放曲线[24]。类似地，其他MOFs（如Mg-MOF-74）与布洛芬和姜黄素共载，实现了高效的药物递送；而MIL-53(Al)结合多柔比星（doxorubicin）和纳普生（NAP），促进了联合抗癌和抗炎治疗[25],[26]。这突显了MOFs在协调多药治疗方面的独特能力。尽管组合药物递送是一种新兴策略，但能够同时容纳合成药物和天然活性化合物的MOF基载体仍需进一步研究。特别是NAP和姜黄素（CUR）的组合使用具有很大潜力，因为它们的联合给药提供了互补的作用机制和显著的协同抗炎、抗氧化和镇痛效果。除了增强治疗效果外，姜黄素还通过其强抗氧化特性和调节溃疡相关通路，显示出胃保护作用，减少了NSAIDs引起的黏膜刺激、氧化应激和炎症。这种保护作用提供了重要的安全优势，进一步支持了旨在改善长期NSAID治疗结果和耐受性的联合递送系统的发展[27],[28]。然而，现有的基于MOF的研究很少在一个系统中整合共载策略、吸附优化和生物抗炎评估。这需要找到一种能够在同一框架内同时容纳两种治疗剂的Fe-MOF载体，并实现协调释放。因此，当结合分子尺寸差异显著时，孔结构成为决定性因素。例如，MIL-53(Fe)具有一维微孔通道，而MIL-100(Fe)包含大约2.5–2.9纳米的笼状结构，通过相对狭窄的窗口进入，可能对大分子组合造成空间限制[30]。相比之下，MIL-101(Fe)具有由两个较大笼状结构（约2.9纳米和3.4纳米）组成的分级孔系统，以及宽窗口（约1.2纳米和1.6纳米），能够在单一框架内同时容纳纳普生钠（约0.97 × 0.37纳米）和姜黄素（约1.9 × 0.6纳米）分子，尽管它们的分子尺寸不同[31],[32],[33],[34]。这些特性使MIL-101(Fe)特别适合用于NSAID和多酚的联合递送。此外，MIL-101(Fe)的比表面积值取决于合成方法，通常在大约300到近2900 m²/g之间[35],[36]，允许调整载药能力而不改变对纳普生钠和姜黄素至关重要的框架拓扑结构。此外，MIL-101(Fe)被广泛认为具有生物相容性，这通常归因于使用了生理相关的Fe³⁺节点和羧酸酯连接剂，这些成分在适当的生物条件下可以可控降解。体外研究一致表明，原始MIL-101(Fe)对非癌性哺乳动物细胞模型的细胞毒性可以忽略不计，类似的组织相容性也在多种基于Fe的框架中得到证实，支持了它们在生物医学应用中的适用性[37],[38],[39],[40],[41]。
基于这些考虑，选择了MIL-101(Fe)来研究纳普生钠和姜黄素的联合递送，利用这两种治疗剂的独特但互补的作用机制。重要的是，本研究不仅展示了共载能力，还系统地研究了合成条件和吸附参数对释放行为和抗炎反应的影响。MIL-101(Fe)在90°C、110°C和120°C下合成，其他条件相同，以便比较不同温度下获得的材料。在110°C下，使用双倍溶剂体积进行了额外合成，以进一步研究其对结晶度、形态和孔隙率的影响。所得样品在pH 6.8和7.5条件下分析了治疗剂的载药能力和释放曲线。通过细胞毒性试验和抗炎活性评估（包括COX-1和COX-2抑制作用）以及LPS（来自沙门氏菌肠炎血清型Typhimurium的脂多糖）刺激的细胞培养物中IL-6浓度的变化来评估生物学性能。还通过共聚焦荧光显微镜检查了MOF颗粒的细胞内递送情况。
