精子发生依赖于生殖细胞与睾丸体细胞环境之间的持续交流。在体细胞类型中，塞托利细胞（SCs）起着核心作用。它们形成生精上皮支架，建立血-睾屏障（BTB），并协调生殖细胞从基底到管腔侧的移动。同时，塞托利细胞充当代谢护理者：它们吸收循环中的营养物质，将其转化为可用的底物，并清除代谢废物。从这个意义上说，塞托利细胞不仅仅是与生殖细胞共存；它们定义了精子发生的生化环境。
除了作为物理屏障外，BTB是由基底膜附近的相邻塞托利细胞形成的高度专业化的连接复合体。它将生精上皮分为基底和管腔侧两个部分，从而为减数分裂和减数分裂后的生殖细胞创造了一个免疫特权环境，并允许塞托利细胞调节离子、代谢物、激素和外来物质的细胞间传递。从结构上看，BTB由紧密连接（以Claudin-11为核心成分，还有Ocludin、连接粘附分子和ZO-1/ZO-2等适配器蛋白）、基底外质特化/粘附连接（N-钙粘蛋白/β-连环蛋白、Nectins/Afadin）以及间隙连接（Connexin 43）组成，所有这些都锚定在有序的F-肌动蛋白束和微管上。重要的是，BTB是动态的：在上皮周期的第VIII阶段，它会经历协调的解体和重组，以允许前Leptotene期精原细胞的通过，这一过程对细胞骨架重塑和细胞器质量控制非常敏感[1]，[2]。
数十年的研究表明，塞托利细胞采用了一种糖酵解的“Warburg样”表型，将消耗的大部分葡萄糖转化为乳酸，而不是通过三羧酸（TCA）循环完全氧化[3]，[4]，[5]，[6]。然后乳酸被输出到相邻的生殖细胞中，这些细胞优先在它们的线粒体中氧化这种底物。同时，塞托利细胞吞噬凋亡的生殖细胞和残余体，降解富含脂质的物质，并将释放的脂肪酸氧化或暂时储存在脂质滴中[4]，[7]，[8]。通过这些过程，塞托利细胞不断缓冲生精上皮中营养物质的可用性和能量需求的波动。
传统的生殖毒理学研究主要集中在睾丸损伤的相对较晚的结果上。在啮齿动物研究和监管指南中，典型的指标包括睾丸重量下降、异常精子的频率增加、生殖细胞脱落和凋亡，或仅出现塞托利细胞的管状结构[9]，[10]。尽管这些指标提供了信息，但它们对可能已经影响生育能力的早期塞托利细胞事件了解有限。在过去的十年到十五年中，机制研究开始填补这一空白。利用原代塞托利细胞培养、转基因小鼠模型和越来越复杂的体内暴露设计，多个研究小组表明，环境毒素和代谢损伤首先在不会导致大量塞托利细胞丢失的剂量下扰乱了塞托利细胞的代谢和细胞器稳态[11]，[12]。
这些亚致死变化包括糖酵解能力和乳酸输出的减少、脂质滴和过氧化脂质的积累、线粒体碎片化以及线粒体活性氧（mtROS）的增加，以及从有效的自噬通量向自噬体积累的转变，而这些自噬体难以清除。当这些改变发生时，生殖细胞在常规组织学检查中仍然看起来是存活的，但它们的能量供应受到损害，其微环境变得更加氧化和炎症性。在这种情况下，生殖细胞的丢失可以说是塞托利细胞“后勤失败”的次要后果，而不是对生殖细胞本身的直接毒性作用。
同时，关于BTB动态和连接重塑的概念性工作强调了塞托利细胞骨架网络和细胞器质量控制在维持屏障完整性方面的重要性[13]，[14]。当肌动蛋白束或微管受到破坏时，连接蛋白会发生错位，BTB变得渗漏，管腔侧的免疫特权状态也会丧失。同样，许多这些变化在任何塞托利细胞数量显著减少之前就可以检测到。
在这篇综述中，我们采用了以塞托利细胞为中心和以机制为导向的视角。我们不是按名义类别来列举毒素，而是探讨不同因素如何影响塞托利细胞中有限的代谢和细胞器节点，以及如何利用这种影响进行风险评估和干预。我们首先回顾了塞托利细胞代谢和细胞器功能的生理作用，重点关注四个模块：糖酵解-乳酸穿梭；脂质代谢和吞噬作用；线粒体动态和氧化还原控制；以及自噬，包括LC3相关吞噬作用。然后，我们研究了选定的环境因素和全身性应激如何影响这些模块。最后，我们将这些发现整合到一个两阶段的塞托利细胞损伤模型中，并讨论了对生殖毒理学的意义，包括生物标志物开发和针对性治疗策略的机会。
图1提供了使塞托利细胞能够维持精子发生的生理代谢和细胞器网络的示意图。
本文是一篇以机制为中心的叙述性综述。我们的主要目的不是详尽列举所有具有潜在生殖毒性的物质，而是综合专门针对塞托利细胞代谢和细胞器途径的证据。为此，我们使用以下术语组合在PubMed和Web of Science中搜索了截至2025年3月的数据：“塞托利细胞”、“代谢重编程”、“乳酸穿梭”、“脂质滴”、“线粒体动态”、“自噬”、“LC3相关吞噬作用”、“血-睾屏障”、“铁死亡”、“NLRP3”，以及毒素或应激物的名称，如“阿特拉津”、“邻苯二甲酸酯”、“DEHP”、“镉”、“颗粒物”、“PM₂.₅”、“热应激”、“肥胖”和“代谢综合征”。我们优先考虑了塞托利细胞是主要研究对象的原始实验研究（原代培养或已建立的细胞系），或在体内模型中可以明确识别的研究（啮齿动物、猪或山羊）。综述和概念性论文用于补充机制解释，并识别额外的原始研究。当临床和流行病学报告包含关于精液参数、睾丸组织病理学的数据，或在极少数情况下包含塞托利细胞特异性标志物时，我们也将其纳入考虑范围。通常不包括没有关于塞托利细胞代谢或细胞器机制信息的病例报告和研究。由于我们的重点在于机制整合，我们没有进行正式的偏倚风险评估；然而，我们明确评论了与解释以塞托利细胞为中心的途径特别相关的方法学优势和局限性。作为一种实用的选择策略，我们选择了那些塞托利细胞特异性机制证据相对详细且至少涵盖本综述中强调的四个模块中的两个的典型应激物（代谢重编程、线粒体动态/氧化还原控制、自噬/溶酶体通量和连接/BTB组织）。我们有意选择了来自不同暴露类别的例子——农用化学品、增塑剂、金属、复杂空气污染、热应激和全身性代谢应激——来说明共同的机制，而不是提供所有报告的男性生殖毒素的详尽目录。在整个手稿中，我们明确指出了每项关键研究的实验系统（体内动物模型、原代塞托利细胞培养或命名的塞托利样细胞系），以便于跨研究解释；模型系统也在表1和表3中进行了总结。
