综述：Cyclin D1与透明细胞肾细胞癌中HIF2抑制作用的耐药性机制：来自一篇简要综述的见解

时间：2026年1月25日

来源：Biochemical and Biophysical Research Communications

编辑推荐：

肾透明细胞癌（ccRCC）中VHL失活导致HIF2α持续活化，贝鲁替尼等HIF2抑制剂通过阻断HIF2-ARNT复合物抑制肿瘤，但存在原发性和获得性耐药，与Cyclin D1持续表达及D2补偿、VEGF介导的血管生成补偿相关，联合CDK4/6抑制剂和抗VEGF疗法可改善疗效，CCND1/CCND2或为疗效预测标志物。

上海交通大学医学院瑞金医院卢湾分院泌尿科，中国上海

摘要

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的主要发病机制是VHL基因的失活以及随之而来的缺氧诱导因子2α（HIF2α）的稳定。最近批准的HIF2抑制剂belzutifan代表了这一领域的重大进展，然而原发性和获得性耐药性仍然是主要障碍。在这篇简短综述中，我们总结了关于HIF2抑制剂反应和耐药性的分子基础的新见解，特别关注Cyclin D1作为将HIF2信号传导与细胞周期进展联系起来的关键下游效应因子。Cyclin D1的持续表达以及Cyclin D2的功能补偿是导致多种耐药性表型的原因。此外，Cyclin D1驱动的增殖和VEGF介导的血管生成的双重作用解释了为什么需要同时抑制细胞内和微环境中的相关通路才能获得持久的治疗效果。我们还讨论了转化医学的应用前景，包括将HIF2抑制剂与CDK4/6抑制剂和抗VEGF药物联合使用，并强调了CCND1/CCND2作为潜在生物标志物的价值。最后，我们概述了基于精准医学和机制驱动的ccRCC治疗的未来挑战和前景。

引言

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的肾癌组织学亚型，占所有病例的70-80%，是导致肾癌相关死亡的主要原因[1]。尽管近年来免疫检查点抑制剂和VEGF靶向疗法显著改善了ccRCC的治疗效果，但患者的预后仍然有限，中位生存期仅有轻微提升，并且普遍存在药物耐药性问题[2,3]。因此，阐明ccRCC的分子机制并开发新的靶向疗法一直是该领域的研究重点。

在分子水平上，Von Hippel–Lindau（VHL）基因的失活被认为是ccRCC的核心致癌事件[4]。在正常情况下，VHL蛋白作为泛素E3连接酶复合体的一部分，能够识别并降解羟基化的缺氧诱导因子（HIF）亚单位，从而维持氧平衡[5]。当VHL发生突变或丢失时，HIF（尤其是HIF2α）会逃避降解，与其伴侣ARNT二聚化，形成一个转录复合体，驱动一系列促进肿瘤生成的基因的表达[6,7]。这些基因包括血管生成因子（如VEGFA）、细胞周期调节因子（如CCND1）以及参与代谢重编程（例如GLUT1、CA9）和免疫抑制的基因[8,9]。HIF通路的持续激活为肿瘤提供了代谢优势、血管支持和免疫逃逸能力，被认为是ccRCC发生和进展的分子基础。基于这一机制，HIF2α被确定为ccRCC的关键治疗靶点。Belzutifan（MK-6482）是一种高度选择性的口服HIF2α抑制剂，在这方面取得了突破性进展[10,11]。与传统的小分子酶抑制剂不同，belzutifan靶向HIF2α的PAS-B结构域，阻断其与ARNT的二聚化，从而从源头上抑制HIF2的转录活性。临床研究（如LITESPARK-001和LITESPARK-003）表明，belzutif在经过大量预处理的晚期ccRCC患者中实现了约25-30%的客观反应率（ORR），部分患者甚至实现了长期疾病控制。此外，belzutif显示出良好的安全性和耐受性[10,12]。因此，2021年美国FDA批准belzutif用于VHL相关的ccRCC治疗，这是肿瘤学领域首次成功针对转录因子的药物开发。

然而，尽管belzutif的获批是一个重要里程碑，但其临床疗效仍有限。一些患者从一开始就表现出原发性耐药性，表明并非所有ccRCC肿瘤都依赖于HIF2[13,14]。其他最初有反应的患者最终也会产生获得性耐药性，通常在治疗后几个月内出现疾病进展或转移。临床观察和实验研究表明，治疗结果的差异与下游效应基因网络的依赖性密切相关。例如，某些肿瘤可能主要依赖于HIF2驱动的Cyclin D1–CDK4/6轴进行增殖，而另一些肿瘤可能通过Cyclin D2的激活或VEGF依赖的血管生成来绕过这一途径。这些发现表明，HIF2抑制剂的抗肿瘤活性不仅取决于HIF2–ARNT复合体的抑制，还关键取决于关键下游效应因子是否被有效下调[15]。因此，阐明HIF2的下游效应因子和耐药机制对于充分理解belzutif的作用和优化治疗策略至关重要。例如，明确Cyclin D1作为主要效应因子的作用可能支持将HIF2抑制剂与CDK4/6抑制剂联合使用的合理性；同样，VEGFFA的持续表达或重新激活可能表明需要与抗VEGF疗法联合使用。展望未来，整合分子分析、生物标志物导向的监测和合理的联合策略有望充分发挥HIF2抑制在ccRCC中的临床潜力。

HIF2抑制剂的机制和耐药性

在由VHL丢失驱动的ccRCC中，缺氧诱导因子（HIF）通路的持续激活是推动肿瘤发生和进展的核心分子机制[16]。在正常生理条件下，VHL蛋白作为泛素连接酶复合体的关键组成部分，能够识别并降解羟基化的HIFα亚单位，从而防止其异常积累。当VHL基因发生突变或缺失时，HIF2α无法被有效降解，导致其积累并与其伴侣ARNT二聚化，形成驱动多种肿瘤生成基因表达的转录复合体[6,7]。

Cyclin D1的关键作用

基于CRISPRa的筛选和验证实验表明，在HIF2依赖的ccRCC细胞系（如786-O和OSRC2）中，维持Cyclin D1的表达会显著减弱HIF2抑制剂的抑制效果[27,28]。即使在belzutif存在的情况下，高水平的Cyclin D1仍使肿瘤细胞能够继续增殖。

VEGF和Cyclin D1的双重通路

HIF2的下游效应网络涵盖多个层次，从肿瘤细胞内部到肿瘤微环境。其中，最关键的通路是Cyclin D1驱动的细胞周期调节和VEGFFA驱动的血管生成[33, [34], [35]]。前者促进G1/S期的进展，直接影响肿瘤细胞的增殖能力；后者刺激血管生成，为肿瘤生长和存活提供营养和氧气供应。

现有证据的局限性和未解决的问题

尽管以Cyclin D1为中心的耐药性框架在概念上很清晰，但仍需承认几个重要局限性。首先，大多数支持Cyclin D1和Cyclin D2在HIF2抑制耐药性中起核心作用的证据来自有限的临床前研究，这些研究主要使用已建立的ccRCC细胞系和异种移植模型。虽然这些系统在阐明因果关系方面发挥了重要作用，但可能无法完全反映实际情况。

将HIF2抑制剂与CDK4/6抑制剂联合使用的前景

由于Cyclin D1已被确认为HIF2的关键下游效应因子，联合治疗的合理性变得越来越明显。先前的研究表明，持续的Cyclin D1表达会显著减弱belzutif的抑增殖作用，且这种效应依赖于CDK4/6的激活。从机制上看，CDK4/6抑制剂（如palbociclib、ribociclib和abemaciclib）可以通过阻断Cyclin D1的下游作用来干扰其功能。

结论与展望

HIF2抑制剂的出现标志着透明细胞肾细胞癌（ccRCC）靶向治疗的一个新时代。通过阻断HIF2–ARNT转录复合体，这些药物能够破坏由VHL丢失驱动的核心致癌通路，在相当比例的患者中实现持久的临床反应。然而，临床实践也表明，如belzutif这样的HIF2抑制剂并非万能药：既有患者从一开始就无反应（原发性耐药性），也有患者在治疗过程中产生耐药性（获得性耐药性）。

CRediT作者贡献声明

Zhenbang Zhong：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、监督、软件使用、项目管理、方法学设计、数据分析、概念构建。Anqing Yang：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、监督、软件使用、资源协调、项目管理、研究设计、资金申请、数据管理、概念构建。Jinxiang Wang：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写。

伦理批准和参与同意

不适用。

出版同意

不适用。

数据和材料的可用性

本研究期间生成和/或分析的数据可根据合理请求向通讯作者获取。

资助

本研究得到了上海黄浦区医学重点专科建设项目基金（项目编号2023ZDZK01）、国家自然科学基金（项目编号82503899）、广东省基础与应用基础研究基金（项目编号2023A1515111044、2025A1515012665）、深圳市科技创新计划（项目编号RCBS20231211090733052、JCYJ20240813150221028）的支持。