肺癌诊疗的全球进展与未来方向
背景
肺癌依然是全球癌症相关死亡的主要原因。过去十年间，早期检测、治疗和预防领域的进步显著重塑了肺癌的治疗格局。在美国，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3年相对生存率已从2004年的26%提升至2018年的43%，但小细胞肺癌（SCLC）的生存率改善仍然有限。尽管预防、早期检测和疗法取得了实质性进展，但在治疗可及性方面的差异以及治疗耐药性问题持续阻碍着患者获得最佳结局。
预防与早期检测
全球吸烟普及率和烟草相关的肺癌死亡率正在下降，但其绝对负担仍然很高——尤其是在中低收入国家（LMICs）。有效的措施包括征税、大众媒体宣传、图形警示和無烟政策。低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查目前已在超过40个国家开展，成熟项目的假阳性率低于5%，使得肺癌分期向更可手术的阶段转变。
然而，烟草并非唯一的风险因素。从未吸烟者的肺癌发病率正在上升——尤其是在亚洲——这促使人们开始评估纳入家族史和环境暴露的风险模型。由于不同风险群体的绝对风险和疾病轨迹不同，限制了统一预防和早期检测策略的影响，因此需要进一步探索量身定制的方法。为筛查环节提供资金、覆盖后续临床管理成本以及建立社区信任仍然是提高筛查参与度的关键。研究也在探索液体活检和片段组学等新领域。
早期非小细胞肺癌（NSCLC）
无非驱动基因的早期NSCLC
手术仍是I期NSCLC的标准治疗，而对无法手术的患者则推荐根治性放疗。对于可切除的II-III期疾病，将免疫检查点抑制剂（ICI）与化疗联合的新辅助或围术期策略现已成为优选方案，其在纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗和特瑞普利单抗的治疗中已显示出总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）的获益。围术期度伐利尤单抗也显示出EFS获益。
许多问题仍然存在，特别是关于可切除性的定义以及在围术期方法中术后使用ICI的作用。病理学完全缓解（pCR）和循环肿瘤DNA（ctDNA）是已确立的预后生物标志物，其作为预测性标志物的效用正在研究中。国际肺癌研究协会（IASLC）也在评估pCR作为潜在的监管终点。在临床试验中，约20%的pCR率引发了关于扩大手术适应症的讨论，例如至临界可切除的III期疾病。然而，约20%入组新辅助或围术期试验的患者尽管在基线时被认为是可切除的，却最终未能进行手术。对于经过选择的患者，前期手术后续辅助治疗仍然是一个有效的选择。
预测对ICI反应的生物标志物有助于优化患者选择。研究表明，在从未吸烟者以及伴有KRAS/STK11或KRAS/KEAP1共突变的患者中，pCR很少见或不存在，这表明某些分子亚群或能从双ICI策略中获益。直接比较双ICI与ICI-化疗将很有价值。
新型辅助策略，包括疫苗和抗体偶联药物（ADC），正在研究中。蛋白质组学和代谢组学或有助于预测疗效和毒性。
伴驱动基因的早期NSCLC
辅助疗法的日益广泛应用凸显了生物标志物检测的必要性，即使在早期疾病中也是如此。针对EGFR或ALK改变的辅助靶向治疗现已获批。在ADAURA试验中，辅助奥希替尼治疗3年改善了IB-IIIA期（第七版TNM分期）NSCLC患者的无病生存期（DFS）和OS。对于ALK重排的NSCLC，辅助阿来替尼治疗2年改善了DFS。辅助塞普替尼用于RET融合阳性NSCLC也在研究中。
新辅助和围术期靶向治疗的作用正在研究中。在NEOS II期试验中，新辅助奥希替尼达到了71%的客观缓解率（ORR），其中75%的患者进行了手术。在III期NeoADAURA试验中，奥希替尼联合化疗达到了26%的主要病理缓解（MPR），但EFS数据尚不成熟。对于潜在可切除的III期ALK重排NSCLC，新辅助阿来替尼在两个II期试验中分别诱导了63%和67%的ORR。
对于在晚期疾病中已证实有效的罕见分子亚型，专家小组认为使用（新）辅助治疗可能是合理的。基于生物标志物（如微小残留病MRD）的治疗调整正在积极研究中。在致癌基因成瘾型NSCLC中，基于MRD的治疗升级或降级是积极研究的领域。
III期非小细胞肺癌（NSCLC）
III期NSCLC的治疗方案取决于肿瘤的可切除性。不可切除疾病通常采用放化疗（CRT）后接度伐利尤单抗巩固治疗。这一模式正受到新辅助方法和更广泛的可切除性标准的挑战。早期数据表明，对于经过选择的初始不可切除患者，转化手术的可行性可能高达70%-80%。针对临界可切除疾病的适应性策略也在研究中。
在EGFR突变肿瘤中，PACIFIC试验的事后分析表明ICI巩固治疗的益处有限，而使用奥希替尼或阿美替尼巩固治疗的III期试验已证明能改善EFS，这确立了巩固性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为新的护理标准。其他致癌基因改变巩固治疗的持续时间和策略仍在研究中。
晚期非小细胞肺癌（NSCLC）
无驱动基因的晚期NSCLC
对于无驱动基因的晚期NSCLC，标准一线治疗包括单独免疫治疗或联合化疗。对于程序性死亡配体1（PD-L1）高表达（≥50%）的肿瘤，抗程序性死亡蛋白1（PD-1）/PD-L1单药治疗是既定方案。对于PD-L1阴性疾病，化疗-免疫治疗仍是标准。在PD-L1阴性疾病中，双ICI加化疗方案显示出持续的OS获益。
STK11和KEAP1突变与不良预后和对PD-(L)1单药治疗反应有限相关，有信号显示双ICI可能增加活性。对于不适合铂类化疗的体弱或老年患者，无论PD-L1状态如何，抗PD-(L)1单药治疗都是一个选项。
新型免疫疗法正在研究中。对于淋巴细胞激活基因3（LAG-3）靶向抗体，relatlimab联合纳武利尤单抗和化疗在II期试验中对PD-L1阳性亚组显示出益处。靶向血管内皮生长因子（VEGF）通路已在多种治疗策略中进行评估。
新一代双特异性抗体已经出现，旨在同时抑制VEGF和免疫检查点。伊弗苏单抗是一种VEGF/PD-1双特异性抗体，在中国的一项III期试验中，对于PD-L1≥1%的NSCLC患者，其无进展生存期（PFS）优于帕博利珠单抗。
抗体偶联药物（ADC）也在研究中。尽管通过肿瘤相关细胞表面靶点递送细胞毒性载荷的前景诱人，但临床疗效往往与靶点表达相关性不佳——德曲妥珠单抗（T-DXd）除外。生物标志物优化是一个关键焦点。联合策略，涉及ADC、ICI和化疗，正在进展中，并报告了有希望的结果，其关键可能在于毒性特征和患者选择。
伴驱动基因的晚期NSCLC
EGFR
第三代EGFR TKIs（奥希替尼、阿美替尼、拉泽替尼、福莫替尼）在证明优于第一代EGFR TKIs后，已成为一线标准。最近的试验扩大了治疗格局，有两种组合改善了OS和PFS：FLAURA2试验中的化疗加奥希替尼，以及MARIPOSA试验中的阿米万他单抗（amivantamab）加拉泽替尼。
对于EGFRexon 20插入阳性NSCLC，阿米万他单抗+化疗是一线标准。下一代TKIs正在评估中。靶向VEGF也很有前景。RAMOSE试验表明，奥希替尼和雷莫西尤单抗（ramucirumab）联合使用相较于单用奥希替尼改善了PFS。
耐药机制带来了日益严峻的挑战。在TKI治疗后 setting，TROP2导向的ADC已成为关键治疗选择。德达曲妥单抗（Dato-DXd）在EGFR TKI进展后达到45%的ORR。靶向HER3的ADC在早期试验中也显示出活性。对于以MET扩增为耐药机制的EGFR突变NSCLC患者，EGFR-MET双重抑制正在研究中。
其他驱动基因
在ALK重排NSCLC中，一线劳拉替尼的CROWN试验报告中位PFS超过5年，尽管存在挑战性毒性，仍巩固了其作为优秀一线治疗的地位。在ROS1阳性晚期NSCLC中，他雷替尼（taletrectinib）获批。其他已批准的ROS1抑制剂包括恩曲替尼和瑞波替尼，最佳治疗顺序仍是争论领域。
对于人表皮生长因子受体2（HER2）突变NSCLC，T-DXd在二线治疗后获批，其一线作用正在研究中。几种新的HER2抑制剂正在开发中。
KRAS是高加索NSCLC患者中最常见的驱动突变，携带KRAS突变的肿瘤通常对化疗-免疫治疗有反应。迄今为止，KRAS G12C靶向疗法（索托拉西布和阿达格拉西布）保留用于二线治疗。努力也将KRAS G12C抑制剂引入更早的治疗线。靶向KRAS的关键挑战包括高原发性耐药率和快速的分子适应。
针对其他RAS突变癌蛋白的新型抑制剂已产生有前景的活性。神经调节蛋白1（NRG1）融合已成为NSCLC中的一种新型驱动基因。在一项包括12种不同肿瘤类型的注册II期研究中，泽诺妥珠单抗（zenocutuzumab）达到了30%的ORR。
液体活检与生物标志物
同步进行组织和ctDNA检测可提高完整基因分型率并缩短治疗开始时间，支持其作为辅助诊断工具的作用。ctDNA检测和清除的预后相关性已确立，但敏感性仍然有限，尤其是在使用第一代检测方法时。尽管更复杂，但肿瘤知情方法比肿瘤未知方法提供更高的敏感性。提高其预测价值的努力正在进行中。
虽然PD-L1表达仍是主要的免疫治疗生物标志物，但它并不完美。肿瘤DNA分析强调了共突变的影响——例如KRAS突变型NSCLC中的STK11和KEAP1——这与对ICI的反应较差相关。基于数字病理学和影像组学的人工智能模型正在开发中。
小细胞肺癌（SCLC）
尽管局限期SCLC（LS-SCLC）的2年生存率有所提高，但广泛期（ES-SCLC）的结局仍然很差。ADRIATIC试验确立了放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗作为LS-SCLC的新标准。在ES-SCLC中，一线标准仍是化疗加免疫治疗。IMforte试验显示，鲁比卡丁（lurbinectedin）联合阿特珠单抗相较于单用阿特珠单抗改善了OS和PFS，现已被推荐。对于铂类治疗后复发，双特异性T细胞衔接器塔拉坦单抗（tarlatamab，靶向DLL3和CD3）在DeLLphi-304试验中改善了OS，与鲁比卡丁、拓扑替康和氨柔比星（亚洲）一起成为二线选择。
其他DLL3靶向疗法包括ADC和下一代衔接器。B7-H3靶向ADC达到了43%-64%的ORR。TROP2 ADC如戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）和Tizetatug rezetecan分别报告了42%和33%的ORR。双特异性ADC Izalontamab Brengitecan（靶向EGFR/HER3）达到了45%的ORR。其他研究中的靶点包括Sez-6、HER2/3、FAP和间皮素。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂也在探索中。VEGF抑制正在与伊弗苏单抗加化疗一起研究中。尽管取得了进展，但大多数患者从免疫治疗中获益有限。最近的研究强调了表观遗传重编程、亚型和细胞状态在SCLC中的作用。然而，这目前并不影响SCLC的治疗。
预防性颅脑照射（PCI）的使用随着磁共振成像（MRI）监测的日益普及而减少。正在进行的III期试验正在评估PCI与MRI监测，以确定最佳方法。主要的挑战仍然存在，包括管理转化的SCLC和确保患者接受最佳的一线治疗，因为病情迅速恶化常常阻碍患者获得后线药物。
合作与障碍
纽约肺癌峰会的一个关键目标是克服临床研究的障碍，并加强学术界、工业界和倡导团体之间的合作。不断演变的欧洲法规增加了试验启动的复杂性。财务限制仍然是疗法采用和临床研究参与的主要障碍。
制药界-学术界的合作对于患者识别仍然至关重要，而倡导团体则展示了患者驱动的真实世界研究的力量。通过联合治理、透明数据共享和协调的试验框架来解决这些结构和财务挑战，对于维持肺癌研究的创新和公平性至关重要。
改善试验设计
专家小组强调需要简化试验设计、减少行政负担并确保公平的患者准入。将生物标志物纳入入组标准至关重要，但受到欧盟体外诊断法规的约束。加速在具有健全基础设施的地区的试验启动和招募，并将参与范围扩大到中低收入国家，对于全球相关性至关重要。更广泛地使用真实世界数据和更强有力的研究者发起的研究网络将推动下一代临床研究中的效率、包容性和创新。
医疗差异
医疗保健差异——由结构性、社会经济和文化不平等驱动——仍然是实现公平癌症结局的主要障碍。解决这些差距需要政治承诺、提供者教育、公众意识以及由针对性政策干预措施支持的以患者为中心的护理模式。
尽管最近FDA撤回了多样性指南，但保持临床研究中的多样性仍然是全球当务之急。利用中低收入国家的创新并确保对照组反映最佳可用护理对于获得合乎伦理、可推广的结果至关重要。改善试验可及性和基础设施需要区域合作伙伴关系、测序中心和公私合作。早期让当地政府和研究人员参与有助于培养可持续性和文化一致性，减轻伦理失衡或“研究新殖民主义”的风险。
战略规划和持续对话对于维持进展至关重要。投资于年轻研究人员和区域领导力将为肺癌研究建设一个更具包容性和韧性的未来的关键。
结论
在理解和治疗肺癌方面已经取得了显著进展，但重大挑战依然存在。加强全球合作对于提供最佳护理至关重要，并需要高效的研究以及包容、精简的临床试验设计来支持。持续的研究投资——包括对国家和国际机构的大力支持——对于推动创新和改善患者结局至关重要。像纽约肺癌基金会峰会这样的会议为利益相关者参与提供了宝贵的平台，促进了所需的合作伙伴关系和战略规划，以维持全球抗击肺癌的势头。
