癌症主要影响老年人，20岁以下人群中每10万人中的病例数不到26例，而在45-49岁人群中这一数字上升到约350例，60岁及以上人群中则超过1000例[1]。老年人面临较高的治疗相关毒性风险，这种风险因年龄相关的生理变化而加剧[[2],[3],[4]]。尽管存在这种脆弱性，但目前大多数肿瘤风险分层工具（如Cancer and Aging Research Group (CARG) 评分[5]和Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-Age Patients (CRASH)[6]）基本上忽略了内分泌参数[5],[7],[8],[9]，尤其是涉及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴等应激反应系统的参数。这些工具仍然是老年毒性预测的标准方法。从概念上讲，一旦HPA轴标志物的预测价值得到充分验证，它们有望改善老年人的风险分层。
HPA轴是系统应激反应、炎症和免疫功能的核心调节器[[10],[11],[12],[13]]。皮质醇是其主要效应激素，负责协调对生理和心理压力的适应性反应[[14],[15],[16]]。在癌症患者中经常观察到皮质醇失调，表现为基础分泌水平升高、昼夜变化平缓以及对急性压力的反应能力下降[[17],[18],[19],[20],[21],[22],[23],[24],[25],[26]]。这些变化存在于不同类型的肿瘤和治疗方法中，并与疲劳、认知障碍和身体功能下降有关[17]。然而，目前尚不清楚皮质醇失调是否直接导致不良后果，还是仅仅反映了疾病负担。
老年人表现出特定的HPA轴生理变化，这些变化可能会加剧上述问题[[27],[28],[29]]。与年龄相关的生理变化包括基础皮质醇分泌升高、负反馈敏感性下降[30,31]，以及脱氢表雄酮（DHEA）水平降低（DHEA也是一种在肾上腺中产生的类固醇激素，通常以其活性硫酸盐形式DHEAS测量），后者可以抵消皮质醇的许多不良影响[32,33]。这些变化导致皮质醇与DHEA（S）的比值升高，可能损害免疫调节[34]、身体功能[35]和癌症治疗耐受性[36,37]。年龄相关的内分泌衰老与癌症相关的压力负担相结合，可能会增加这一人群的生理风险。
框1：综述要点
尽管目前有一些相关研究[[38],[39],[40]]，生物标志物在毒性预测领域的应用也在不断发展[41,42]，但尚未有大规模的前瞻性研究评估治疗前HPA轴失调特征（如昼夜变化趋势、夜间皮质醇水平升高、皮质醇与DHEA（S）的比值）是否能预测老年癌症患者的急性治疗相关毒性（如不良事件通用术语标准（CTCAE）等级≥3的不良事件、剂量减少或非计划住院）。虽然观察性研究将皮质醇异常与生存率和疲劳等结果联系起来，但它们在治疗特异性并发症方面的预测价值仍不明确。
本文认为，HPA轴失调可能是老年肿瘤患者生理恢复能力受损的潜在生物标志物，而不仅仅是疾病负担的偶然关联。此外，本文提出皮质醇和DHEA（S）可作为预后、预测和监测的生物标志物，在改善治疗决策和支持性护理策略中发挥重要作用。图1展示了与年龄相关的内分泌衰退和癌症相关压力因素如何共同干扰HPA功能并增加毒性风险。
本文假设年龄相关的HPA轴失调是老年癌症患者治疗相关毒性的临床相关预测因子，并认为标准化生物标志物评估可以改进老年肿瘤的风险分层。为此，本文旨在：（1）探讨衰老和癌症如何共同影响皮质醇和DHEA（S）的动态；（2）区分这些生物标志物的预后、预测和监测潜力；（3）阐明HPA失调与治疗毒性表型之间的机制途径；（4）批判性地评估生物标志物评估的方法学异质性；（5）提出将HPA轴生物标志物整合到老年肿瘤风险模型中的转化研究路线图。
