引言
甲状腺眼病（TED），又称Graves眼眶病，是一种自身免疫性炎症性疾病，其特征是自身抗体介导的甲状腺刺激激素受体刺激1,2 。上眼睑退缩是其最常见且功能意义重大的表现之一，可能因角膜长期暴露而威胁视力。TED在女性中更为常见，年发病率约为每10万女性16例，每10万男性3例，虽然大多数病例较轻，但约3-5%的患者会发展为威胁视力的疾病2 。
方法
本研究与医学图书馆员合作制定了全面的检索策略，以确保文献覆盖的系统性和可重复性，遵循PRISMA指南（补充表1-3）65 。检索了Embase、MEDLINE（通过Ovid）和Cochrane图书馆从建库至2025年5月的文献。相关研究被导出至Covidence文献综述软件进行摘要和全文筛选66 。两位评审员独立使用预先设定的资格标准筛选标题、摘要和全文。分歧通过协商一致解决。符合纳入标准的研究被分为医疗干预和手术干预两类，并进一步按具体治疗类型和研究方法分组。各研究中最一致报告的结局指标是睑缘反射距离1（MRD1），用于计算常报告干预措施的加权平均治疗效果（表4）。
结果
通过数据库检索共识别到1,318项研究。去除重复后，对834项研究进行了标题和摘要筛选，排除了683项不相关的研究。对151项研究的全文进行了审查，其中86项因以下原因被排除：无法获取全文（n=55）、重复发表（n=9）、结局指标不符（n=7）、研究设计不符（n=7）、干预措施不符（n=5）、患者人群不符（n=2）、适应症不符（n=1）。最终有65项发表于1965年至2025年间的研究被纳入本次综述（图1）。全文筛选的评审员间一致性高（Cohen’s κ = 0.84）。研究设计包括30项前瞻性病例系列、22项回顾性病例系列、7项随机对照试验（RCT）、2项回顾性队列研究、2项病例对照研究、1项病例报告和1项系统评价（表1）。29项研究调查了医疗干预，36项研究调查了手术干预。
医疗干预
皮质类固醇注射
十三项研究调查了皮质类固醇用于GAUER的治疗，最常通过结膜下、经结膜或眶周注射（表2）5–8,12,13,15–17,23,29–31 。曲安奈德（TA）是研究最广泛的皮质类固醇，其加权平均MRD1改善为1.95毫米，在医疗干预中最低，但基于的合并样本量最大（>250只眼）（表4）。
各研究中，TA浓度范围为20–40 mg/mL，以2至6周的间隔给药，最长持续10个月。报告的MRD1改善程度从1.0到3.0毫米不等，早期治疗反应率更高15,16,68 。Xu及其同事发现，在症状出现6个月内开始注射的成功率（83%）显著高于慢性表现（36%）。多个病例系列证实，炎症期的反应优于纤维化期15,30,31 。
一项回顾性病例系列包括了接受辅助全身免疫抑制治疗的患者31 。在最终随访时，仅接受TA注射的患者中有97.2%观察到MRD1正常化或改善，同时接受TA注射和全身治疗的患者中这一比例为87.8%，组间无显著差异31 。
近期的随机对照试验进一步阐明了基于皮质类固醇的方案与联合方案治疗GAUER的比较疗效。一项研究在68例轻度单侧退缩患者中比较了眶周TA（20mg，每3周一次，共3次注射）与单次睑板下BTA注射17 。BTA组在1周时MRD1矫正更优（p < 0.001），但TA组效果更稳定、更持久。1个月时两组均达到100%反应率。3个月时，TA组仍保持100%疗效，而BTA组降至88.6%（p < 0.001）17 。另一项近期随机对照试验发现，TA + BTA联合疗法比单用TA能产生更早、更持续的MRD1改善，提示其具有抗炎和神经调节的叠加益处。
Awad及其同事进行了两项随机对照试验，比较眶周/提上睑肌周围或球后注射倍他米松（2mg倍他米松磷酸钠 + 5mg二丙酸倍他米松/mL）与TA（40 mg/mL）。两种药物均显著改善了MRD1和Hertel突眼度值，但倍他米松以更少的注射次数实现了更大的MRD1降低，且反应持久性更优。
A型肉毒毒素（BTA）
九项研究评估了BTA治疗GAUER的效果，包括1项随机对照试验和8项病例系列（表2）9,10,19,20,25–28,32 。BTA的加权平均MRD1改善为2.11毫米，是常报告的医疗干预中最大的（表4）。
在早期研究中，使用BTA治疗可在注射后数周内导致MRD1可测量的减少和症状改善10,19,26–28 。一项研究比较了炎症期和纤维化期疾病，发现纤维化期患者在睑板上缘上方3毫米处注射5单位后，MRD1和睑裂高度（PFH）改善更大9 。并发症包括短暂性上睑下垂（n=5）、睑裂闭合不全（n=1）和瘀斑（n=1），均在30天内缓解9 。后期的研究显示了相似或更好的疗效。一项2021年的研究报告称，82%的治疗眼在单次注射后达到目标MRD1范围，所有剩余眼在再次治疗后均有反应20 。平均疗效持续时间为5.1个月，短暂性上睑下垂是唯一的不良事件。一项使用Dysport（20 U）的单一研究取得了可比的结果，MRD1改善维持约4个月25 。
一项包含19项研究、373只眼的系统评价和荟萃分析证实，BTA可显著降低合并MRD1，短期矫正上睑退缩效果一致，典型疗效持续时间为3–6个月32 。报告的并发症轻微且短暂，最常见的是上睑下垂或复视32 。
透明质酸凝胶（HAG）
两项病例系列各评估了8名患者使用透明质酸凝胶（HAG）的情况（表2）14,18 。两者均报告单次结膜下注射（0.1–0.7 mL）后平均MRD1改善约1毫米，效果持续8–15个月。未观察到主要并发症或炎症事件。
Teprotumumab及其他药物制剂
三项研究评估了teprotumumab治疗GAUER的效果4,21,24 。一项小型回顾性病例系列报道，接受标准teprotumumab输注疗程（首次剂量10 mg/kg，随后输注20 mg/kg，每3周一次，共八次输注）后，平均PFH有所减少（0.34 ± 1.63 mm, p = 0.58），末次随访时亦然（0.45 ± 0.85 mm, p = 0.30），但这些变化无统计学意义21 ；然而，该研究未将MRD1作为主要结局指标进行评估。两项更近期的回顾性队列研究报告，在类似的标准8周期teprotumumab输注方案后，MRD1和眼睑位置有统计学显著改善，平均随访时间为11.4周4,24 。
Arnon等人（2025年）报告，口服坦索罗辛（0.4 mg，每日一次，持续三个月）在11名患者中导致平均MRD1减少1.04 ± 0.81 mm，PFH减少1.46 ± 1.33 mm，仅有轻度短暂的不良反应3 。一项较早的研究曾观察到，7名患者使用10%胍乙啶滴眼液治疗后，PFH在32–38小时内出现短期改善11 。
手术干预
全层前睑切开术（FTAB）
七项研究评估了FTAB（表3）37,41,43,44,47,48,61 。跨研究加权后，平均MRD1改善为1.92毫米（104名患者，153只眼），是四种加权平均值中最低的（表4）。
尽管如此，Elner及其同事在其研究中报告，50只眼睑中有90%得到矫正37 。另一项研究采用保留中央结膜桥以最小化中央性上睑下垂的技术，实现了平均3毫米的睑裂高度减少43 。随后的报告证实了MRD1和睑板平台显露（TPS）的显著改善，单侧病例有轻度残余不对称47,48 。规模最大、最新近的队列（n=111名患者，153只眼睑）显示平均MRD1从10.1 ± 2.1 mm降至4.3 ± 0.6 mm（p < 0.001）41 。93.7%的病例实现了≤1 mm的对称性，结膜刺激、溢泪和睑裂闭合不全显著减少，GO-QoL（Graves眼眶病生活质量问卷）评分从24.9提高至35.3（p < 0.001）24 。一项针对东亚患者的改良术式，将切口置于天然皱褶下方，使MRD1减少了3毫米，59%的患者达到“完美”的眼睑高度47,48 。
提上睑肌/苗勒肌减弱术
十七项研究报告了针对提上睑肌-苗勒肌复合体的手术，包括前路提上睑肌离断术、苗勒肌切除术、伴或不伴提上睑肌加强的苗勒肌后退术、分级提上睑肌铰链术以及可调整缝线后退术（表3）34,38,42,45,49,50,52–60,63,64 。跨主要系列加权，前路提上睑肌离断联合苗勒肌切除术使MRD1改善了3.3毫米（305名患者，471只眼），是本综述所纳入手术技术中平均减少幅度最大的（表4）。
经结膜苗勒肌后退术，伴或不伴提上睑肌离断，显示出MRD1和睑裂闭合不全的显著减少，矫正不足率为8%38 。该研究中，15%的病例单独行苗勒肌后退术，而在认为必要时（85%）附加提上睑肌手术38 。结合提上睑肌后退、外侧角分离和眶隔松解的分步前路手术成功率超过80%58 。最大的系列（305名患者，471只眼）发现，仅12.7%的病例效果不佳（定义为MRD1超出3–5 mm、不对称>2 mm或缺乏轮廓平滑度）55 。可调整缝线提上睑肌后退术产生了可比的结果，眼睑高度稳定，再次手术率低63 。
眼睑延长/间隔物移植术
七个系列描述了使用间隔材料进行眼睑延长，材料包括Mersilene网、巩膜、真皮-脂肪、脱细胞真皮基质以及眶隔或金重物瓣2,35,36,39,46,51,62 。
1989年，Downes等人报告在4只眼睑中使用Mersilene网，根据术前巩膜显露程度调整用量35 。将网片缝合在提上睑肌下缘和上睑板之间。平均随访9个月，临床改善得以维持。另一项涉及20只眼睑行提上睑肌-苗勒肌后退联合Mersilene网的研究报告了眼睑延长成功，但20%的病例在18个月时出现网片挤出40 。在小病例系列中描述了其他移植技术，包括脂肪移植和基于真皮瓣的手术2,62 。这些方法通常成功，但未一致报告长期耐久性和并发症发生率。
比较性研究
三项研究直接比较了各种手术方法（表3）67–69 。Evans等人评估了开眶隔提上睑肌后退联合苗勒肌切除术（SOLR）、保眶隔提上睑肌后退联合苗勒肌切除术（SPLR）和保眶隔全层睑切开术（SPB），报告所有技术均显著改善MRD1，组间无差异67 。
Gonçalves及其同事将47只眼随机分为第1组：FTAB（27/47）或第2组：经结膜苗勒肌后退术，伴或不伴分级提上睑肌离断（20/47），发现两组间MRD1改善和轮廓成功率相当。两组在6个月时均表现出显著的MRD1改善；然而，当将眼睑轮廓作为成功标准时，第1组成功率降至63%，第2组降至55%，严重GAUER病例效果较差68 。
最近的一项随机对照试验比较了FTAB与可调整缝线提上睑肌后退术（LRWAS）。两组达到了相似的术后MRD1（中位数3.5 mm）和93%的可接受结果，但LRWAS需要更长的手术时间（68 vs 41分钟，p < 0.01）和更多的再次手术（9 vs 2）69 。
其他
另外两项小型研究描述了独特的手术方法（表3）70,71 。Grove报告在5只眼睑行前缘肌切开术后获得美容改善和稳定的眼睑高度，而Kakizaki及其同事在上眼睑延长术期间引入睑板前脂肪推进以防止术后皱褶抬高。所有11名患者均保持正常皱褶位置，无过度矫正71 。
讨论
医疗干预
GAUER的医疗管理不断发展，皮质类固醇、神经调节剂和填充剂构成了主要的治疗支柱。TA仍然是研究最广泛的注射剂，产生加权平均MRD1改善1.95毫米。其在TED炎症期疗效始终最佳，此时提上睑肌-苗勒肌复合体存在活跃的肌成纤维细胞浸润15,29 。靶向给药，特别是经结膜注射至苗勒肌平面，已被证明可最大化反应同时最小化并发症72 。相比之下，慢性或纤维化期疾病显示部分反应，可能由于不可逆的结缔组织重塑。
各研究结果的差异性可能反映了技术、剂量和疾病分期的差异。结膜下方法因其可及性而受青睐，但可能对目标平面给药不足。Young及其同事报告纤维化期患者结果改善，表明注射深度和扩散，而非单纯炎症，可能调节成功31 ；然而，这些结果可能源于技术或患者选择。这些细微差别强调，非手术方式最好作为早期或波动性疾病的临时或辅助选择，提供可逆性和快速症状缓解，且不排除后期手术。
虽然TA通常是安全的，但并非没有风险。短暂性眼压升高和全身性皮质类固醇效应，如月经不调、体重增加和上睑沟加深，相对常见但通常自限16,29 。也有罕见、威胁视力的并发症报道。一项系统评价确定了56只眼出现类固醇相关视力丧失，其中近一半与TA有关22 。这些发现强调了精细注射技术、血管解剖意识以及就短暂和严重潜在不良反应对患者进行咨询的重要性。
近期的随机对照试验证据将倍他米松定位为可能优于TA的GAUER医疗管理选择。Awad等人的两项前瞻性双盲随机对照试验发现，倍他米松持续产生更大的眼睑位置改善、更快的反应，且需要更少的注射次数，凸显了倍他米松更长的组织半衰期和更高的抗炎特性。这些研究未报告威胁视力的并发症，短暂性眼压升高是自限性的。相对较低的不良反应发生率可能反映了联合提上睑肌周围和球后给药策略，该策略将药物浓度局部集中在炎症眼眶内，同时最小化全身暴露。鉴于其效力和药代动力学特征，未来的多中心研究应致力于确定标准化剂量、最佳注射平面以及与曲安奈德和全身性皮质类固醇相比的长期复发率。
A型肉毒毒素（BTA）继续作为一种微创且可逆的选择。采用经结膜入路的研究，特别是当注射点分散在睑板内外侧三分之一时，报告的并发症较少，并可能优化治疗递送，同时降低对眼轮匝肌和上直肌复合体的风险。有趣的是，结果在慢性纤维化疾病中似乎更有利，可能由于全身扩散减少。与TA或倍他米松的联合治疗可通过同时针对炎症和肌源性机制进一步延长效果持续时间5,6,12,17 。虽然各研究注意到如上睑下垂、复视、睑裂闭合不全和瘀斑等并发症，但它们都是短暂和自限的。所有研究均无超过数月的长期随访数据，疗效持续时间报告不一致。
透明质酸填充剂曾主要用于美容，现正成为功能工具。其能够为特定患者提供MRD1和对称性的适度改善，可能使其在轻度退缩或手术或类固醇干预禁忌的患者中成为有用的辅助手段。
生物制剂teprotumumab是一种IGF-1R抑制剂，代表了TED管理的新途径。总体而言，数据表明teprotumumab可在超过一半的治疗眼中产生临床可察觉的眼睑改善，可能减少特定病例的手术矫正需求。然而，长期耐久性、复发率和对疾病分期的反应性仍有待探索。
手术干预
虽然手术矫正仍然是纤维化或稳定期GAUER治疗的基石，但其目标已显著发展。现代手术管理不仅旨在降低眼睑，还致力于恢复对称性和轮廓，同时确保角膜保护。这一转变反映了眼整形手术从功能重建向美学和心理社会康复的更广泛演变。
全层前睑切开术（FTAB）仍然是主流方法，其结果持续显示功能和美学参数（如MRD1和睑板平台显露（TPS））的改善。其可重复性、相对简单性和短手术时间使其特别适用于弥漫性或对称性退缩。技术改进，特别是引入结膜桥保留和外侧角离断，解决了早期并发症如中央性上睑下垂和外侧过度矫正。此外，针对东亚患者的皱褶下切口适应表明，小的程序调整可显著影响功能和美学结果，特别是在具有独特解剖考虑的患者群体中。尽管其可靠性，术后不对称，尤其是在单侧病例中，仍然是一个显著挑战。
提上睑肌/苗勒肌减弱术仍然是GAUER手术矫正中一种通用且广泛实践的方法38,53,68 。纳入的研究共同支持其在改善MRD1、眼睑轮廓和睑裂闭合不全方面的有效性，且并发症发生率可接受；然而，现有研究既未设计也未有足够效力来比较单纯苗勒肌手术与联合苗勒肌-提上睑肌手术的结果38,53,68 。因此，辅助提上睑肌手术的增量益处尚未明确，可能需要进一步的针对性研究。
诸如分级离断、苗勒肌切除术和提上睑肌铰链法之类的定制技术展示了细致的解剖理解如何带来更好的美容效果，特别是在解决轮廓不规则和不对称方面。然而，过度矫正的风险，尤其是在涉及内侧分离或激进切除的手术中，仍然需要考虑。最近FTAB与可调整提上睑肌后退术的随机比较例证了效率与个性化之间的平衡。两种技术产生了可比的功能结果，但FTAB仍然更省时，而可调整后退术提供更大的术中灵活性69 。
间隔物移植术代表了一种可行但专业化的GAUER手术矫正方法，特别适用于严重退缩或纤维化病例，此时传统的肌肉减弱术效果不足。使用Mersilene网的最初成功强调了合成移植片在恢复眼睑位置方面的潜力；然而，晚期网片挤出的高发生率突出了该材料的一个重要局限性，并引发对其长期生物相容性的担忧。自体选项如脂肪移植物或真皮瓣可能提供更好的整合性和更少的长期并发症，但支持文献限于小系列研究，且缺乏标准化结果报告。这些替代材料可能更适合特定患者，特别是有异物并发症史或经放射线改变组织的患者。需要进一步研究以确定最佳移植材料、放置技术和患者选择标准。理想情况下，未来研究应包括移植类型的比较分析以及关于耐久性、眼睑功能和患者满意度的前瞻性数据。
局限性
本综述旨在全面捕捉关于GAUER医疗和手术管理的现有证据。具体而言，本研究针对上眼睑退缩的干预措施，而非对侧性、相对性上睑下垂。鉴于高质量比较试验数量有限，故刻意选择范围综述方法，这必然牺牲了统计精确性。
相反，应用严格的纳入和排除标准导致一些潜在相关研究因与综述目标不符、无法获取全文或其他方法学因素而被排除。为确保完整性，纳入了较早的研究，产生了全面但方法学异质的数据集。许多这些较早的报告缺乏明确的纳入标准、标准化的结局定义或详细的方法学描述，反映了过去六十年间科学标准的演变。
在纳入的65项研究中，53项是病例系列或病例报告，只有少数采用了随机或对照设计。非对照研究占主导地位限制了因果推断和普适性，而缺乏盲法或对照臂进一步制约了可解释性。结局指标也差异很大，从MRD1和睑裂高度到定性美学评分，使得跨研究比较具有挑战性。
为最小化偏倚，仅纳入报告定量治疗前后MRD1数据的研究进行加权平均计算。然而，研究设计、干预技术和随访间隔的异质性阻碍了合并p值或正式荟萃分析比较的计算。
未来研究应强调对照或多中心前瞻性设计，采用经过验证且可重复的测量工具，并纳入功能（MRD1, PFH）和美学（TPS, BFS）指标。标准化使用患者报告结局（如GO-QoL）将提供更全面的成功评估。
结论
GAUER仍然是一种具有挑战性且多因素的疾病，文献中报告了广泛的医疗和手术干预措施。皮质类固醇注射，特别是倍他米松，以及神经调节剂如BTA，提供了针对疾病分期的微创矫正，而teprotumumab引入了一种疾病修饰机制，具有减少手术需求的增长潜力。手术创新已将结果从单纯的功能恢复 refined 到美学和心理社会康复。FTAB和提上睑肌-苗勒肌后退术仍然是确定性矫正的基石，辅以间隔物移植术。跨各种治疗方式，美学结果如眼睑轮廓和对称性仍然是一个挑战，特别是在严重或单侧病例中。为促进GAUER患者的最佳治疗，仍然迫切需要设计良好、前瞻性的研究，使用标准化的功能和美学结局指标直接比较治疗方式。建立更稳健的证据基础对于指导临床决策和改善GAUER患者的预后至关重要。
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