背景
呼吸道合胞病毒（RSV）是全球范围内，尤其是在中低收入国家（LMICs），导致儿童发病和死亡的重要原因。据估计，RSV每年在全球导致约10万名5岁以下儿童死亡，其中超过97%的死亡发生在LMICs，且年龄越小的婴儿患病风险越高。近年来，针对婴儿RSV的预防手段取得进展，包括孕产妇RSV疫苗和长效单克隆抗体。辉瑞公司研发的双价RSV prefusion F蛋白疫苗（RSVpreF，商品名Abrysvo）在MATISSE III期临床试验中显示出有效性，并已获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于孕妇。然而，该试验的事后分层分析发现，在南非等两个中高收入国家的干预组中，早产率有所增加，尤其是在南非地区，干预组与安慰剂组的相对风险（RR）达到2.06（95% CI: 1.21, 3.51）。尽管试验中未观察到新生儿或婴儿死亡人数的组间不平衡，但早产风险的增加引发了对其安全性的担忧。本研究旨在通过建模，在南非的特定背景下，权衡孕产妇接种RSVpreF疫苗在降低婴儿RSV相关死亡率方面的潜在获益与可能因疫苗相关早产风险导致的新生儿死亡率增加之间的利弊。
方法与发现
研究人员建立了一个静态队列模型进行比较。获益模型估算了2011-2016年南非的RSV疾病负担以及疫苗保护效力在婴儿期内的衰减情况。风险模型则假设疫苗接种与早产之间的关联是因果性的，并利用南非Drakenstein儿童健康研究（DCHS）中按孕周（GA）分类的死亡率数据，结合MATISSE试验中南非地区的GA别出生分布，来估算潜在的超额新生儿死亡。研究未纳入MATISSE试验中发现的死亡率风险（因试验中未出现超额死亡）。
研究结果显示，获益模型估计，接种疫苗可使南非每10万名接种母亲所生婴儿中，减少31例（95%可信区间CrI: 27, 35）RSV相关婴儿死亡。风险模型显示，如果使用MATISSE试验中妊娠24-36周接种母亲所生婴儿的数据，并且疫苗接种与早产之间的关联确实是因果性的，那么新生儿死亡可能会增加44例（95%CrI: -43, 210），相当于每预防1例婴儿RSV死亡，可能伴随1.4例（95%CrI: -1.4, 6.9）额外的新生儿死亡。在41%的模拟中，获益超过了风险。然而，当分析仅限于MATISSE试验中妊娠27-36周接种母亲所生婴儿的数据时，预测的风险下降，在97%的模拟中，获益超过了风险。研究结果对用于确定纳入分析婴儿的GA窗口非常敏感。
结论
研究表明，如果RSVpreF确实会增加早产风险，并且这会导致新生儿死亡率升高，那么在妊娠24-36周期间接种疫苗的获益-风险分析未能证明，在南非，疫苗接种减少RSV相关婴儿死亡率的直接获益能显著超过早产相关新生儿死亡的风险。分析中存在较大的不确定性，部分原因是早产案例数量较少。而将接种时间窗口限制在妊娠27周（第三 trimester）之后，获益-风险分析结果则支持接种疫苗。因此，从妊娠第三 trimester开始接种RSVpreF疫苗，有望实现安全有效。
作者总结
本研究旨在为世界卫生组织免疫战略咨询专家组（SAGE）关于在婴儿RSV疾病死亡风险和新生儿死亡率较高的国家使用孕产妇RSV疫苗提供知情建议。研究发现，孕产妇RSV疫苗接种从第三 trimester开始具有安全有效的潜力。此外，在获益-风险分析中纳入死亡率以外的其他结局（如发病率、长期后遗症）可能会影响决策。
讨论与局限性
本研究的结论很大程度上依赖于试验中相对较少的早期早产儿数据，敏感性分析表明，若排除这些早期早产儿，获益-风险比的点估计可能发生逆转。研究存在若干局限性：首先，分析仅关注了RSV和早产导致的死亡率，未考虑非致命性结局（如RSV相关住院、早产长期后遗症）及其带来的疾病负担；其次，用于估算获益的南非RSV疾病负担数据基于2011-2016年，可能无法完全反映当前情况；再者，用于估算风险的基础早产风险来自试验的安慰剂组，该风险远低于南非整体的早产率；此外，对极早期（<28周）早产儿死亡风险的估算存在不确定性；最后，南非的新生儿和儿科重症监护能力相对较强，其RSV重症病例死亡率和极早产儿死亡率可能低于其他一些LMICs，因此本研究结果的外推性需谨慎。
需要强调的是，目前尚未确定疫苗接种与早产之间观察到的关联是否真实存在或具有因果关系。这种数值上的不平衡仅在MATISSE试验的南非部分达到统计学显著性，且主要发生在SARS-CoV-2 Delta和Omicron变异株流行高峰期。鉴于上述不确定性，疫苗上市后的安全性监测至关重要，以澄清RSVpreF与早产之间是否存在关联。世界卫生组织也建议在引入孕产妇RSV疫苗的国家建立安全监测体系。
总之，本研究揭示了在较宽GA窗口接种孕产妇RSV疫苗后观察到的早产不平衡的潜在重要性，同时表明通过将接种资格限制在第三 trimester（通常指妊娠28周后），可以很大程度上规避潜在风险。世界卫生组织SAGE已建议在妊娠第三 trimester使用该疫苗，上市后监测对于获取其在真实世界环境中安全性和有效性的进一步证据至关重要。
