概述
酒精使用障碍（AUD）是美国的一个重大公共卫生问题，每年导致超过178,000例酒精相关死亡。治疗AUD的一个核心难题是即使在长期戒断后，酒精使用的复饮率仍然很高。压力是导致AUD慢性复饮和强迫性特征的主要因素，它会改变介导渴求和药物寻求的神经环路。慢性酒精使用会失调神经肽食欲素（OX/下丘脑泌素）和强啡肽（DYN），这两种物质都与酒精寻求和复饮有关。尽管OX和DYN定位于相同的突触小泡并在下丘脑受刺激时共同释放，但它们在奖赏、动机和物质使用中扮演着相反的角色。OX神经元密集地支配丘脑室旁核（PVT），这是一个涉及奖赏功能、压力、焦虑和药物导向行为调节的脑区。在AUD个体中，慢性酒精使用会损害丘脑，导致体积减少和认知缺陷。因此，慢性酒精使用后PVT中OX/DYN传递及其相互作用的持久变化，可能是压力诱导的酒精渴求和复饮的基础。本综述综合了临床前证据和互补的临床观察，阐明了OX和DYN在PVT（特别是接收最密集OX传入的后部PVT，即pPVT）中的共同传递在压力诱导的酒精寻求复燃中的作用。
背景
AUD仍然是一个主要的公共卫生问题。压力是酒精成瘾慢性复燃和强迫性本质的主要促成因素，并且在人类和啮齿类模型中都是AUD和复饮的有力预测因子。OX和DYN系统在PVT中的失调已成为连接压力与酒精寻求行为和复饮的关键但尚未被充分探索的机制。
压力与酒精使用的神经环路汇合
驱动渴求和药物寻求的神经环路包括内侧前额叶皮层（mPFC）、基底外侧杏仁核（BLA）、杏仁核中央核（CeA）、终纹床核（BNST）、腹侧被盖区（VTA）、伏隔核（NAc）、海马体和背侧纹状体，近期证据也表明PVT是该网络中的关键节点。压力会破坏其中许多脑区，尤其是mPFC、杏仁核、BNST和NAc。另一个在压力和酒精使用中具有重叠调节作用的关键区域是PVT，这个未被充分探索的结构正逐渐成为压力和成瘾相关环路中的枢纽，调节对急性和慢性压力的反应。
食欲素
OX是一种兴奋性神经肽，存在两种形式：OX-A（下丘脑泌素-1）和OX-B（下丘脑泌素-2）。已鉴定出两种OX受体：OX1R和OX2R。OX仅在下丘脑（HYP）产生，这是一个对觉醒和动机行为至关重要的区域。OX神经元广泛投射到整个PVT及其他脑区，其中pPVT接收最密集的OX传入终端。OX传输影响成瘾药物的神经行为和动机效应。OX神经元会被食物、吗啡、可卡因和酒精相关刺激激活，即使在物质本身不存在的情况下也是如此。更大的外侧下丘脑（LH）OX神经元激活与大鼠在复饮样响应酒精啤酒期间更强烈的酒精寻求行为相关。同样，OX1R阻断降低了大鼠的酒精自身给药以及线索和压力诱导的酒精寻求复燃。这表明OX神经元编码环境线索与奖赏可用性之间的条件性关联，使其成为复饮的关键驱动因素。酒精暴露会通过增加大鼠的Hcrtr mRNA表达、Hcrt mRNA表达以及斑马鱼中的OX肽来促进OX传递。OX1R拮抗剂在不同模型中显著降低了消耗酒精的动机，特别是在高动机需求条件下，如线索诱导的响应、药理学压力、辨别性刺激和酒精条件性奖赏。选择性OX2R拮抗剂也被证明可以降低啮齿类动物的酒精消耗和自身给药，但其效果具有区域和模型特异性。功能差异表明，OX1R拮抗优先减少病理性或依赖相关的酒精寻求，而OX2R拮抗则在区域和任务依赖性方式下更广泛地减弱酒精相关行为。
强啡肽
DYN/KOP系统在中枢神经系统中广泛分布，在与成瘾“阴暗面”或伴随依赖出现的厌恶情绪状态相一致的行为改变发展中起关键作用。与主要在下丘脑合成的OX不同，DYN在下丘脑以外的多个脑区产生。在人类大脑中，PDYN mRNA在奖赏相关区域（如背侧和腹侧纹状体、NAc、杏仁核和mPFC）中强烈表达。DYN/KOP表达和信号传导对酒精暴露高度敏感，并在调节酒精寻求行为中扮演复杂角色。在啮齿类动物的慢性酒精消耗和戒断模型中，多个与压力和奖赏有关的脑区（如CeA、HYP和NAc）的Pdyn mRNA增加。在功能上，KOP激动剂U50,488H和bremazocine降低了雄性Lewis和Wistar大鼠的酒精摄入，而KOP拮抗增加了雄性高酒精偏好Lewis大鼠的酒精消耗，进一步强调了DYN/KOP信号的奖赏抑制效应。KOP信号在酒精奖赏中的作用随着压力和依赖状态而变化。KOP拮抗优先减弱依赖动物的戒断和复饮相关饮酒，而不抑制基线摄入，突出了DYN/KOP系统的依赖敏感性调节。
OX和DYN：推拉关系
几乎所有表达Hcrt mRNA的下丘脑细胞也共表达Pdyn mRNA，并且两种肽的共同释放和相反作用已在电刺激下丘脑时被观察到。然而，它们在可卡因自身给药、脑刺激奖赏、冲动性和VTA神经元放电频率中扮演相反角色，表明OX和DYN可能在OX神经元投射的脑区相互作用，并在特定环路和行为条件下对下游目标施加相反的、推拉式的影响。在细胞水平上，OX使目标下丘脑神经元去极化并增加放电，而DYN则使神经元超极化并抑制其活动，这两种相反作用在同一神经元中被观察到。胚胎期酒精暴露导致斑马鱼前下丘脑中缺乏DYN共表达的OX神经元增加，相对于对照组，造成了OX相对于DYN对酒精寻求行为抑制作用的失衡。这种以DYN系统减弱为标志的失衡，可能促进对酒精使用和复饮基础环路的更高易感性。
aPVT和pPVT在解剖和功能上的不同作用
PVT是背侧中线丘脑核的一部分，在调节觉醒、注意力处理和奖赏价值方面发挥重要作用。PVT亚区共享许多相同的输入和输出，但这些投射的密度和强度存在解剖和功能差异，支持它们在调节觉醒、奖赏和压力相关行为中的不同作用。整个前后PVT都接收OX输入，但pPVT接收最密集的输入，突出了其在压力和觉醒相关处理中更强的角色。相对于aPVT，pPVT接收来自前边缘皮层、下边缘皮层和后岛叶皮层的更多输入，这些区域提供与执行功能、味觉/感觉整合和内脏感觉相关的信息。重要的是，岛叶与内感受处理、压力敏感化和药物渴求密切相关，其与pPVT的连接性使该通路成为压力驱动复饮易感性的潜在贡献者。相对于aPVT，pPVT向腹内侧NAc壳部（一个与负性情绪相关的区域）发出更多投射。然而，aPVT接收来自腹侧下托和下边缘皮层的更多输入，分别传递关于动机状态和觉醒的信息。aPVT广泛投射到边缘区域，其中向视交叉上核的投射更密集，而pPVT的投射则集中在延伸杏仁核，特别是BNST和CeA，这些是涉及恐惧、焦虑和压力反应性的关键区域。早期研究发现酒精暴露会激活PVT，通过Fos表达增加来衡量，为aPVT与pPVT的功能分割奠定了基础。更近期的文献表明，aPVT和pPVT都有助于酒精相关行为，但功能上有所不同。研究表明，pPVT尤其在被慢性、高酒精使用和依赖以及压力诱导的酒精寻求行为复燃期间被招募。
pPVT在压力反应中的调节作用
pPVT对慢性和急性压力源表现出更高的反应性。研究表明，在压力相关状态下，pPVT相对于aPVT被优先招募，且有密集的下丘脑OX输入。在雄性Sprague-Dawley大鼠中，慢性间歇性冷压力后的急性束缚压力选择性地增加了pPVT中的Fos表达，而pPVT损伤在慢性束缚压力后增强了焦虑样行为。pPVT越来越被视为连接下丘脑信号与压力相关脑环路的枢纽，突出了其在塑造压力反应中的直接作用。在慢性重复束缚压力后，pPVT调节血浆皮质酮反应，同时不影响对急性压力的反应。pPVT中的糖皮质激素信号传导对于HPA轴对重复或慢性压力的习惯化至关重要。这些数据表明，pPVT在慢性或重复压力暴露后强力介导压力反应，并通过其向杏仁核和压力调节环路的投射，可能有助于在依赖和戒断期间压力驱动的酒精寻求行为。pPVT的OX输入主要来自下丘脑的神经元，作为下丘脑稳态系统与后续丘脑和前脑节点之间的桥梁，调节压力反应性和奖赏处理。使用雄性Sprague-Dawley大鼠的重复游泳压力范式研究表明，pPVT中的OXR信号传导是压力敏感化所必需的。在重复游泳压力期间（而非新型束缚压力源之前立即）阻断pPVT中的OX1R，阻止了后续的HPA轴激活，并减弱了游泳压力诱导的HYP中Crh mRNA表达的增加。这表明在重复压力期间pPVT中的OXR信号传导对于大脑应对未来压力源是必要的。总体而言，文献强调了pPVT-OX传递在影响下游压力环路（与压力敏感化和压力偏向的动机状态相关，如杏仁核和HYP）方面的显著作用。
pPVT中的OX和DYN调节酒精动机行为，特别是压力介导的行为
关于OX和DYN共同释放和相反相互作用的成瘾研究主要集中在中脑皮质边缘系统，特别是VTA。关于这些系统如何在pPVT中相互作用，尤其是在酒精使用和复饮背景下，知之甚少。PVT调节对压力和焦虑的反应，这是AUD慢性复燃性质的两个关键促成因素，这使pPVT内的OXR和KOP信号传导成为压力诱导酒精寻求的候选基质。文献表明PVT和PVT-OX传递驱动复饮样行为，尤其是在压力或线索诱导复燃的条件下。关键研究开始揭示pPVT中OX传递对酒精和压力相关行为的重要性。研究表明，pPVT中的OX传递对于酒精依赖动物中压力和甜炼乳寻求复燃是必需的。这种依赖特异性效应伴随着HYP中Hcrt mRNA表达和pPVT中Hcrtr1/2 mRNA表达的增加，表明在慢性酒精暴露和长期戒断后该环路的适应不良招募。关于慢性可卡因使用模型中OX-DYN传递的作用和相互作用的文献可能扩展到酒精使用和复燃范式。研究发现DYN抑制了OX诱导的谷氨酸能传递增加，并且pPVT内OX给药复燃了可卡因寻求，这种方式可被DYN共同输注所阻断。虽然源自可卡因范式，但pPVT中OXR/KOP信号传导的这种功能性对抗证据提供了一个机制框架，可以外推至酒精动机行为。DYN/KOP系统通过抑制NAc和PFC中的多巴胺传递以及降低奖赏敏感性来调节奖赏环路。鉴于从pPVT到BNST和CeA的密集投射以及下丘脑OX/DYN神经元的强烈支配，pPVT中的KOP阻断可能在戒断和复燃的负性情绪状态期间抑制酒精动机行为。实际上，KOP激动剂通常降低酒精摄入，而KOP拮抗剂选择性地减弱依赖相关饮酒和压力诱导的复燃。增强的DYN活性与依赖后压力诱导的焦虑有关，并且DYN降低pPVT中的神经元兴奋性，表明该区域可能是一个关键枢纽，压力招募的DYN/KOP信号传导在此促进复饮。综上所述，下丘脑OX/DYN对pPVT的密集支配、其在压力整合中的作用以及OX和DYN在该区域内的相反生理作用，与以下假设一致：pPVT中改变的OXR和KOP信号传导可能有助于依赖后压力诱导的酒精寻求。
多靶点治疗：OXR/KOP阻断作为AUD的潜在药物疗法？
大量临床前证据支持OX-DYN在压力和酒精寻求中的功能作用，这些系统已被确定为药物治疗靶点。近期人们对重新利用美国食品药品监督管理局批准的双重OX受体拮抗剂（DORAs，例如由默克公司以Belsomra®上市销售用于治疗失眠的suvorexant）来治疗AUD产生了兴趣。OX在睡眠调节中起关键作用，其在睡眠中的失衡被认为会加剧AUD中的睡眠障碍。除了通过OX1R减少药物渴求外，重新利用DORAs（如suvorexant）可能通过OX2R使睡眠障碍正常化，从而降低复饮风险，睡眠障碍是酒精复饮的直接预测因子。机制上，戒断患者OX水平的慢性升高与NAc连接性的改变相关。临床数据显示，酒精依赖患者表现出高血液OX浓度，随着持续戒断而正常化。suvorexant和其他OXR拮抗剂的治疗潜力得到了一些转化综述中报告的证据的支持，以及证明靶向OX系统可减少酒精渴求并改善AUD和共病失眠患者身心健康和睡眠质量的人类数据。虽然这些是来自单个病例报告的初步数据，但它反映了临床前模型中OXR操作在减少酒精寻求和复燃方面的前景广阔的效果，包括在pPVT中。目前正在进行早期阶段和探索性临床试验，以检验suvorexant在使睡眠和酒精渴求正常化方面的功效，强调了靶向OX系统治疗AUD的重要性。靶向OXRs和KOPs的药物疗法是否对酒精具有特异性仍然是一个重要的研究领域，因为OXR信号传导也调节常规强化物（包括可口食物）的线索驱动寻求，特别是在高动机需求或压力条件下。这些疗法应选择性地减少酒精依赖状态，同时保留自然奖赏系统，如食物和水寻求。实际上，在几个涉及高动机或依赖样饮酒的范式中，OXR阻断选择性地降低了获得酒精的动机，但没有降低水、蔗糖、葡萄糖、糖精或苦甜混合物的动机，表明对高度可口的甜味和常规强化物的动机得以保留。OX2R拮抗也选择性地降低了酒精自身给药，而非糖精。一些报告表明，单独阻断OX1R或联合阻断OX1R和OX2R可以降低酒精和非酒精奖赏摄入。有趣的是，双重OXR拮抗在正常基线状态下不影响可口食物摄入，尽管它在慢性压力和食物限制条件下减少了可口食物的暴食，但没有减少标准食物颗粒摄入。这种分离表明OXR信号传导可能参与高需求条件下的“奖赏”（药物或食物）摄入和寻求，例如依赖样状态或戒断的躯体和动机体征。这支持了慢性酒精消耗重塑动机环路以使行为偏向药物奖赏而非自然奖赏的观点，并进一步表明OXR信号传导调节针对高动机刺激（如酒精和成瘾药物）的行为，而不会广泛抑制食欲行为。KOP拮抗剂在AUD中的临床应用仍处于早期阶段，但临床前和人类研究表明，靶向KOP系统可能提供一种有前景的治疗方法。在人类中，非选择性阿片受体拮抗剂纳曲酮目前被用作AUD的一线治疗。在患有AUD的酒精依赖个体中，使用KOP选择性放射性配体的正电子发射断层扫描（PET）成像显示，较高的基线KOP可用性与更强的饮酒冲动和较低的纳曲酮治疗反应相关，表明KOP活性可能调节纳曲酮的疗效。在人类参与者中，研究检查了KOP拮抗剂LY2456302（aticaprant）的效果，并使用放射性示踪剂11C-LY2795050进行PET扫描以测量受体占据率。结果显示在剂量后2.5小时和24小时分别有约94%和约72%的KOP占据率，确认了KOP的参与并支持其适合进一步药理学靶向。同时，使用PET成像发现，与对照组相比，酒精依赖队列的KOP可用性较低，表明DYN环路的破坏可能有助于慢性酒精使用个体中压力和奖赏处理的失调。尽管人类和动物模型中的线索将DYN/KOP系统定位为减少酒精寻求的有前景的治疗靶点，但一项正在进行的由耶鲁大学领导的临床试验正在阐明MOP和KOP失衡如何导致AUD相关症状，如渴求、情绪和戒断。早期证据强调了靶向KOP系统以减轻酒精寻求行为的前景，但需要进一步研究以确定这些化合物在AUD治疗中的安全性和有效性。虽然临床研究支持OX和DYN系统在觉醒、压力调节和复饮易感性中的作用，但将PVT内OX-DYN相互作用与人类酒精复饮联系起来的直接证据仍然有限，这突出了机制性临床前研究的重要性。尽管调节压力和慢性酒精使用的相互作用系统很复杂，但pPVT中OX和DYN传递的个体作用似乎独特地塑造了酒精寻求的动机和复饮易感性。临床前和人类模型中的药理学干预表明，这些系统可能有助于恢复由慢性酒精消耗诱导的OX/OXR和DYN/KOP系统的失调，并可能减轻由压力状态触发的复饮。它们在pPVT中的交互作用在酒精依赖后（3周时）进行了测试，间接支持了pPVT内OX和DYN传递之间存在潜在的功能性相互作用，这是酒精依赖和戒断后压力诱导复饮的基础。将OX传递视为酒精寻求的“驱动器”，将DYN视为“刹车”，强调了它们的相反影响。在慢性酒精使用后微调pPVT中这些失调的系统，可能选择性地使适应不良的酒精寻求行为正常化。
结论
OX/OXR和DYN/KOP系统是压力反应性、酒精寻求和复饮风险的关键调节器。临床前和新兴的临床证据表明，OXR和KOP拮抗剂可以减少酒精消耗、戒断症状和压力诱导的复燃。靶向OXR和KOP信号传导可能代表一种状态和环路依赖性的治疗策略，以调节过度觉醒，同时对抗压力驱动的负性情绪，即成瘾的“阴暗面”。这种方法在缓解期（当压力和复饮易感性高时）可能特别有效。阐明OX和DYN在压力诱导酒精寻求中的作用及双重调节，特别是在连接压力和奖赏的pPVT环路中，对于推进成瘾研究和指导AUD的靶向药物疗法至关重要。
